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张敬仁 · 清华大学教授
北京市院士专家工作站成果交流专场｜2023年 北京
大家好，我是清华大学的张敬仁，今天分享的题目叫《寻找人体内抓住病菌的那只手》。非常高兴能有机会给大家介绍我们在研究细菌的过程中，学到的一些我们人体针对细菌入侵的防御策略，以及这些防御策略面临的一些漏洞。今天我介绍的是细菌性传染病。大家在抗击新冠疫情期间主要面对的是病毒，但是每天在医院里导致死亡人数最多的传染病还是细菌。在2019年，全球大约有5700万人死亡，这是人类社会运转一个比较正常的数据。这些人里有13.6%的人死于细菌感染，其中一个重要的致病细菌叫肺炎链球菌。我们人身上没有一个部位是不会被细菌感染的。因为细菌找的是食物，人体除了毛发跟指甲以外，剩下的地方都有可能会成为细菌的食物，所以到处都有可能被细菌感染。大部分情况下，细菌感染引发的原发性感染可以自愈，也不会引起致死性的感染。但是一旦细菌从原发部位比如从呼吸道、消化道、皮肤等地方进入我们正常无菌的血液、大脑还有骨髓中，那风险、症状还有死亡的可能性就要大很多。目前，细菌性传染病防治面临着一些难点。首先，人口老龄化越来越严重，老人一般比年轻人得细菌性感染的可能性更大。除此之外，很多细菌感染没有有效的治疗药，细菌感染到一定程度时就几乎算得上是无药可治了。还有就是针对细菌感染的疫苗是非常少的。今天我会给大家介绍到一两种，但实际上目前针对血流感染的细菌的疫苗一共只有4种，而有几十种细菌都能进入到我们的血液里生存。所以，今天我想重点给大家介绍一下，当细菌进入血液的时候，它是怎么在我们身体里面逃逸的？我们的免疫又如何监控细菌的进入呢？举个肺炎链球菌作为例子。肺炎链球菌会引起脑膜炎和肺炎，它可以从肺进入血液，引起血流感染，再引起脑膜炎。大家可以看到，肺炎链球菌表面有一层结构，是不是跟树皮有点像？这个结构叫荚膜，是由多糖构成的。在1944年，一位非常有名的科学家Avery（艾弗里）就利用荚膜的重要性，发现了DNA是遗传物质。荚膜对于几乎所有能在我们的血液里面生存的细菌来说都是必备的。换句话说，“人活脸，树活皮”，致病菌存活靠荚膜。没有荚膜，细菌就无法生存。这是我们做的一个实验。我们分别把有荚膜的细菌和去掉荚膜的细菌从实验小鼠尾静脉注射进去，观察两种细菌在小鼠体内会导致什么样的结果。如果注射的是没有荚膜的细菌，小鼠就活得好好的。如果注射的是有荚膜的细菌，小鼠很快就死了。所以荚膜特别重要。没有荚膜的菌是怎么死的呢？在我们的领域里面有个共识，大家认为它是在进入身体以后被我们血液里的吞噬细胞这样的免疫细胞识别并抓住以后杀死的，于是细菌就从血液里消失了。但是，我们实验室按照教科书里面的套路做了很长时间的研究，发现有好多现象无法解决。特别是无法在体外用血液里面的各种细胞重复它的杀菌结果。有一次我在机场里面，正好赶上特大暴风雪，飞机无法起飞，滞留了差不多有10个小时。因此就有足够的时间去翻阅过去的老文献。其中一本非常老的文献说，在以前用放射性的方法把细菌标记后，再从小鼠或者是其他动物的尾静脉打进去，最后会发现这个菌有一部分在肝脏里面，有一部分在脾脏里面。所以当时我就想，从血液里面消失的菌会不会在肝脏里面？这个实验做起来很简单。左边是从小鼠的尾静脉把细菌打进去以后，我们从眼球里面采血，看细菌在血液里面的水平。有荚膜的细菌就会在血液里面持续存在，没有荚膜的细菌很快就从血液里面消失了。我们再以刚才的线索观察一下细菌到底去哪儿了，右边是把小鼠体内的心肝脾肺肾加血液里的细菌全部拿出来以后的测量结果。可以看到，如果没有荚膜，细菌大部分就会聚集在肝脏里面，很少在血液里，只有一小部分在脾脏里。但如果有荚膜，大部分细菌就会在血液里面。这个数据就是说，是肝脏负责把没有荚膜保护的菌杀掉的。那荚膜是做什么用的呢？它能想办法帮助细菌逃逸肝脏的捕捉。肝脏的个头很大，它最基本的单元叫肝窦。肝脏的结构其实很简单，它的基本结构是肝小叶，里面的肝细胞负责代谢、产生胆汁等基础活动。但是肝的血管很复杂，从门静脉（蓝色）进来的血，会带着肠道里面那些营养物质和细菌进到血管，也就是肝窦（紫色），再流到中央静脉。血管里面主要有两种细胞，一种叫枯否细胞，是一种长在血管上的巨噬细胞。另外一个主要的细胞是组成血管的内皮细胞。既然抓住细菌的这个东西在肝脏里面，那到底是什么细胞在起作用呢？这是肝脏里面的血管，蓝色的是血管，绿色的是细菌，红色的是长在血管上的巨噬细胞。大家可以看到，没有荚膜的细菌很快就被红色的巨噬细胞抓住了。但是如果有荚膜，细菌就会像高速公路上的车一样从肝脏里面迅速通过。这证明肝脏里面的巨噬细胞是负责捕捉细菌的。也就是说，如果没有荚膜的细菌和有荚膜的细菌同时进入血液，没有荚膜的菌就会被肝脏的巨噬细胞（枯否细胞）抓住并杀掉。而有荚膜的菌能通过肝脏，在血液里繁殖，就可能会造成败血症。严重的时候，致死率是很高的。总结一下，我们发现在未免疫的小鼠的肝脏里有“一只手”。我们人体内也是这样，有那么一只手，也就是巨噬细胞，能够把细菌抓住。既然在肝脏里面找到的这只手能抓住没有荚膜的菌，但是抓不住有荚膜的菌，那我们就又有问题了。针对肺炎链球菌，现在有两种疫苗，而且效果还不错，是通过把肺炎链球菌外层荚膜中的多糖提取出来做的。一类是有结合蛋白的疫苗，叫PCV13（13价肺炎链球菌结合苗），2022年差不多卖了58亿美元。还有另外一类就是比较单纯的多糖，叫PPSV23（23价肺炎链球菌多糖苗），销量稍微差一点，卖了10亿美元，也很不错。它们分别是世界上销售额排名第1和第7的疫苗。大家的共识是，疫苗会诱导产生抗体，细菌进入血液以后，抗体结合到了荚膜上，再被血液里的吞噬细胞识别并吞噬，细菌也就死在血液里面了。所以我们继续跟踪了一下，看这个情况到底是不是这样。所以我们实验室就和民海公司院士工作站合作，研究了一下PCV13是怎么发挥疫苗的作用的。实验很简单，我们在小鼠体内提前注入PCV13疫苗，再通过尾静脉注射使小鼠感染肺炎链球菌。免疫接种的小鼠活得好好的，但没接种的小鼠在6天之内就死光了。这就说明疫苗是有很好的保护作用的。但是，当我们用一些办法把小鼠全身所有的巨噬细胞、中性粒细胞这些免疫细胞取掉，打了疫苗的小鼠照样能活得好好的。这确实是一个让人惊奇的发现，当时我们觉得这可能是实验误差。但是接下来又继续观察，发现并不是。小鼠如果没有打疫苗，细菌打到血液里面后会持续在血液里面循环。但如果接种了疫苗，细菌就很快从血液里面消失了，所以疫苗免疫的保护效果是非常好的。那这个菌去哪儿了呢？如果我们在感染的2分钟后把所有脏器和血液里面的细菌全拿出来看一下，会发现没有免疫的小鼠体内的细菌主要是在血液里面，肝脏和脾脏里只有很少的菌。但在免疫过的小鼠体内，大部分细菌都会聚在肝脏，半个小时后这些菌就全就没了。所以肝脏不但能把细菌抓住，而且还能把它杀掉。还有一个很有意思的现象，当把免疫后小鼠体内的免疫细胞取掉以后，会发现这个菌也会在半个小时以内从血液里面消失，聚集到肝脏里。大家想想，在正常的小鼠体内细菌是抓不到的，但是打了疫苗了以后就能被肝脏抓住。不但能抓住，而且能被杀掉，这个很神奇。那疫苗是怎么让一个原来没法被抓住的菌变得能被抓住了呢？我们观察了一下到底是谁在负责抓有荚膜的菌。没有疫苗的时候，肝脏里的菌在血管里就像汽车在高速公路上一样来回地穿梭。但如果打了疫苗，这个菌就可能会粘到红色的枯否细胞上。但是，大部分的菌会粘在血管上！后来，我们通过一系列实验，发现了血管内皮细胞可以把菌抓住，还可以把菌杀掉。所以有的时候，书上写的不见得是对的。即便是教科书里面的内容，大家还是应该抱着批判的态度。所以我总结一下，通过荚膜多糖疫苗PCV13免疫以后，生物体内能产生抗体。这个抗体能结合到进入血液的细菌上，抗体多的时候就把细菌“扎得像刺猬一样”。这个结合体通过肝脏血管的时候，就像走在一条小路上，如果有很多路障，它就会就停下来，被内皮细胞上抗体的受体所抓获。除了血管内皮细胞，枯否细胞这种巨噬细胞也能抓菌。但是只有在抗体含量很高的时候，这些菌才能够被抓在血管内皮细胞上，形成拉锁效应，因为这个抗体的受体亲和性比较低。所以最终我们发现，肝脏里有双重的保护机制，也就是有“两只手”，一个是巨噬细胞（枯否细胞），另一个是血管内皮细胞。通过这些疫苗保护的实验，我们发现血管内皮细胞也能起到抓菌和杀菌的作用。这“两只手”的保护机制在别的疫苗里面也有体现。比如现在小孩普遍会打的脑膜炎奈瑟球菌疫苗。我们用这个疫苗也证实了相同的结果，免疫后小鼠也能够把菌抓在血管里面。我们还用人源化的抗体的受体给小鼠打了PCV13血清，也能重现出这种“两只手”的效果。那发现了这“两只手”有什么用呢？疫苗接种以后会产生抗体，最后产生保护，这个大家都知道。这种保护可以通过动物模型的存活率、人的发病和死亡率这些东西来评价，也可以通过与病菌中和的抗体水平来评价。但是在两者之间，疫苗如何起作用的原理，过去还一直是一个黑匣子。那我们通过发现疫苗起效的原理，利用“两只手”这样的一些指标，就能帮助疫苗研发企业快速评价疫苗在哪个地方行、哪个地方不行。“两只手”的文章目前在陆续发表，2022年发表了关于巨噬细胞的这篇文章，2023年也刚刚发出来一篇文章。这个是2023年12月《科学》（Science）杂志的封面，是我们实验室最近刚做出来的结果，也是我今天向大家展示的。最后，希望大家可以用科学的理念欣赏疫苗，疫苗做出来是非常不容易的。期盼我们未来的疫苗能充分地调动所有人肝脏里的这“两只手”。也祝大家身体健康，“手”到擒来。- END -
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