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即便科技不断发展，
瘟疫依然还会来，
新的X疾病依然还会来。
刘科芳 · 中国科学院微生物研究所博士后
格致校园第44期｜2024年 北京
大家好，我是刘科芳，来自中国科学院微生物研究所。今天很荣幸能跟大家分享一下《病毒来袭，我们如何应对》这个话题。
在《未来简史》的开篇第一章，就提到人类在发展的过程中始终面临着三大难题：饥荒、瘟疫和战争。瘟疫在人类发展史上具有很大影响，而病毒是引起瘟疫的重要病原之一。在现代社会里，公共卫生事业工作者的一项职责，就是对新发、突发传染病的开展研究和应对。
病毒是没有国界的
我读研究生的时候，有一件事情让我印象非常深刻。那时全球都关注着一个非常重要的病原，“MERS-CoV”病毒。MERS-CoV病毒实际上是“SARS”的弟弟，“新冠”的哥哥。它是一种冠状病毒，会让人得上中东呼吸综合征。
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听这个名字大家可能也能想象到，这个病毒最早是于2012年在中东地区被发现的，很快就在中东地区迅速传播开了。这个病毒的病死率在35%左右，而我们熟悉的新冠病毒的病死率大概是在1%-2%，所以这个病毒比新冠更“狠”。
当时韩国有一个旅行者从中东地区回去以后，把这个病毒带到了韩国，在韩国引起了大暴发。当时导致韩国3万多人被隔离，大概180多人被确诊。
其中一位密接者从韩国乘飞机来到了中国香港，再由香港入境中国内地，乘大巴到了惠州。这个时候，中国就收到了世界卫生组织的通知，说这位密接者来到了中国，他很可能会感染其他人，因为他已经出现了发烧的症状。所以当时中国就启动了紧急预案。
那时我是温州医科大学和中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所联合培养的硕士研究生，我们的楼上就是病毒病所的应急技术中心，我有同学也在那边工作。那天晚上，他们上到主任，下到科室的所有老师、同学，整晚上没有睡觉，做好了充足的准备，等待样本的到来。
拿到样本以后，他们迅速对样本进行了检测。经过反复多次确认，确诊这个人感染了MERS-CoV病毒。
上报以后，我们国家很快启动了应急预案，找到了跟他同乘大巴的40多个人，对他们进行隔离观察。很庆幸，这些人全都没有感染。我们中国到现在为止，就只有这1例从韩国来的输入病例，到现在这个病毒没有在我们中国传开。
大家想象一下，如果当时没有广泛的国际合作，没有世界卫生组织的通知，没有公卫人迅速的反应，任由这个病毒传播，后果是不堪设想的。
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有一句歌词“从前车马很慢，书信很远”，但是现在，从我们中国到世界上任何一个国家只是一个航班的距离。我们出国是需要护照的，但是病毒出去不需要护照，它只需要待到人身上，人就把它带出去了。
还有一些病毒，可以待在它的中间宿主上，比如流感病毒，它的宿主就是鸟类。鸟类有个什么特性呢？它会随着季节迁徙，在迁徙的过程中，不需要护照就可以把流感病毒传播到世界的每一个角落。所以病毒是没有国界的，病毒的防控一定是需要国际合作的。
在病毒进入国门之前，我们需要做些什么事情呢？其实在我读研究生的时候，有另一个病毒在全球引起了广泛的关注，它就是埃博拉病毒。
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这个病毒是一个丝状病毒，也是一个出血热病毒。它感染人以后引起的一个症状就是皮肤黏膜出血，症状非常严重。它的病死率有多高呢？有统计表明，不同批次流行的埃博拉病毒的病死率在25%-90%之间，病死率极高。它在非洲地区发生了多次暴发。为什么呢？其中一个原因是那边的医疗条件非常艰苦，第二个原因跟当地的习俗有关。当地葬礼上有一个习俗叫吻礼，就是亲吻死者的面部来送别。这个病毒不是靠空气传播的，而是靠接触传播的，这个习俗就给了病毒传播的机会。当时我们中国组织了医疗队援助非洲。我的导师高福院士当时是中国疾病预防控制中心的副主任，他就率领了第一批中国援非抗埃医疗队，去了非洲进行了援助。病原体的生物安全等级分四级，最高级别是四级，而埃博拉病毒就属于生物安全四级的高危病毒。大家熟悉的新冠病毒才是三级的病毒，我刚才讲到的MERS-CoV病毒也是三级。所以埃博拉病毒是一个非常凶险的病毒。第一批医疗队的任务还是非常艰巨的，因为环境非常陌生。当时他们援助的地区是塞拉利昂，国土面积大概相当于两个海南省，但是整个国家注册医师还不到100人，条件也非常艰苦。而且当地注册医师的能力跟我们的医生来比还差一些。他们第一批医疗队过去的时候，中国还援助了一个移动生物安全三级实验室。他们的任务是做检测，首先要做诊断，因为它不是通过空气传播的。传播者确诊了以后把病人隔离，相对来说还是比较好控制的。但是，他们在一开始拿到的样本里竟然发现了一根裸露的针头。这个针头肯定抽的是可疑病人的血，如果上面携带了病毒，这个针头再扎破了医务人员的手，就可能有传播的风险。很庆幸，我们中国医疗队顺利地完成了任务，实现了零感染，还在那边建立了一个固定生物安全三级实验室。其实传染病几乎每时每刻都在我们身边，只不过进入21世纪，我们卫生条件上去了，疫苗多了，我们有很好的防御。大家可以看到，差不多每一两年就有一种病毒在干扰我们的生活，只不过有一些产生了大暴发，有一些只是局部的暴发。为什么有这么多的病毒呢？我们的研究发现，70%多的病毒都来源于动物。以冠状病毒为例，目前感染人的冠状病毒有7种，对这7种感染人的冠状病毒追根溯源，能够发现大部分的冠状病毒来源于动物。在2021年的时候，报道了一个感染猪还有一个感染狗的两种不同的冠状病毒，能够跨种传播给儿童，有大概5-6例的儿童样本里面检测到了这两种病毒。这也说明，自然界中还存在着大量潜在的具有感染人风险的冠状病毒。此外，我刚才介绍的埃博拉病毒的传播链也是起源于蝙蝠，蝙蝠传给中间宿主，再传给人。其实蝙蝠是一个非常大的家族，非洲有果蝠，它跟我们中国的蝙蝠不一样。中国的是食虫蝠，是那种小的蝙蝠。这种小的蝙蝠会冬眠，而且生活在深山里边，我们见得非常少。但是在非洲地区，蝙蝠会挂在树上，果树上的大蝙蝠还是比较多的。从自然界到感染人类之前，我们该如何防控？这实际上就是我做的一点点小的工作。实际上，我做这部分工作也是从新冠疫情开始的。我印象非常清楚，2020年我回家过年，大年初二早上7点多我刚醒，看了一眼手机，就看到高福院士给我发微信说“回北京攻关”。我是河南的，那个时候河南已经封路了。我爸送了我一段路，我拖着箱子走了4公里，然后又打了一辆车到了车站，回到北京参与攻关。参与攻关中，我们做的很重要的一个事情就是研究冠状病毒的跨种传播。从学界的研究就可以发现，有很多的动物源性的冠状病毒在进化关系上跟像SARS等感染人的病毒是有近的亲缘关系的。这些病毒是否存在潜在的感染人的风险呢？我们想回答这样的一个问题。但是当时的条件不好，采样等都有一定的局限性。我们中国科学院的团队就提出，能否先从受体结合的角度，初步地评估一下它的风险。什么是受体结合？病毒特别是囊膜病毒要感染人的时候，首先需要有一个配体。配体类似一把“钥匙”，用它打开细胞上面的“锁”，也就是受体结合，病毒才能够进去。所以我们首先要判断不同物种的冠状病毒到底能打开哪些物种的“锁”。从受体、配体相互作用的层面上，我们首先对它进行初步的评估。初步评估完了以后，如果有一些能够结合的，我们还会把它包装成假病毒做实验。什么叫假病毒呢？假病毒就是我们找一些对人没有危害的病毒“骨架”，然后把病毒的“钥匙”表达在这个骨架上面，让它去感染细胞。它实际上没有感染人的风险，但是又能让我们去研究它是否存在感染的能力。同时，我们会用结构生物学来探索微观层面上病毒跨种传播的分子机制。这种微观是近原子水平的，我们要探索这些“锁”和“钥匙”之间怎么进行相互作用。这个有什么用处呢？第一，微观层面上来说，实际上就是氨基酸的相互作用，我们想找到哪些氨基酸在它的相互作用中发挥了关键作用。如果知道哪些氨基酸发挥着非常关键的作用，那在自然界的其他冠状病毒里面，特别是跟它同源关系很强的这些冠状病毒里面，也存在这种氨基酸，就提示有可能有很强的受体结合能力。此外，我们要借此开发疫苗、开发药物，这都需要靶点。这些研究就能够为药物和疫苗的开发提供理论基础。这个就是我们当时做的一个工作。我们评估了多种不同的物种跟一个很重要的动物来源冠状病毒，对它们的受体结合的情况进行了一个系统的评估。2003年中国暴发了SARS疫情，后边隔了一两年，SARS就“消失”了，到现在没有任何一例SARS病例的发现。但是，这不代表着它未来不会来。所以我们要如何防止疫情再暴发呢？刚开始我讲了新发和突发，其实突发也叫再发，就是第二次或者第三次，或者后边N多次发生的病毒。以前我们已知它能感染人，但是后边不知道什么原因监测不到它了，但是这并不代表它离开了我们。我们需要有一些技术储备，还需要疫苗、药物等，等它们再来的时候我们能及时用上。所以这个时候，我们需要做的就是研发疫苗和药物。Nature Reviews Immunology, 2021以新冠为例，其实研发疫苗有7种策略。我以这个病毒模型为例给大家简单地讲讲这7种策略。活的病毒是有致病性的，但是我们可以通过一些手段把它致病的能力减弱甚至消失，但是同时让它又能够进到细胞里边去。这个时候我们机体还是会对它特定地产生免疫应答，这种方法在疫苗研发的过程中叫做减毒活疫苗。如果我们想尽一切手段把它“杀掉”，“杀掉”以后让它变成死病毒，让它没有复制能力但保留免疫原，这就是大家打的灭活疫苗的原理。接下来就是亚单位疫苗。大家可以看到外边红色的就是它负责打开细胞这把“锁”的“钥匙”。如果我单独把它的“钥匙”拿出来，就是我左手上的这个放大版，它实际是一个三聚体的状态。作为一把“钥匙”，它插到“锁芯”里的“齿”就是我右手上的这个，实际上就是它的受体识别区。如果我把它拿出来表达成蛋白，它就是蛋白苗。我们还发现，如果能够把我们研发的蛋白苗表达成串联的二聚体，它的免疫原性比单独一个的免疫原性强上千倍。于是我们就开发了这种重组蛋白疫苗，成为全球第一个获批上市的重组蛋白苗。如果我们把这个“齿”做成mRNA、DNA或者是其他的，它就是亚单位疫苗。如果我把它包装到另一个对人体没有危害的的其他病毒颗粒里面，它就是病毒载体疫苗。大家可能听过腺病毒载体疫苗，是陈薇院士她们研发的疫苗，就是用的这种技术手段。刚才给大家讲的“钥匙”实际上就是负责入侵的S蛋白，打进去后机体就会产生抗体，抗体会结合上去阻断它的作用。如果我把这个抗体纯化，它是不是就具有阻断病毒感染细胞的能力了呢？这时候就叫抗体类药物，这也是我们研发单克隆抗体类药物的一个基础的逻辑。我们也开发了一个单克隆抗体药物，已经在美国和欧盟的17个国家上市了。病毒进到细胞里以后要复制，如果我研发一些小分子药物把它们复制的关键酶给阻断了，这时候病毒就不能扩增了。这是小分子抑制剂，也是药物研发的一个策略。在传染病防控方面，我们还有很多科学问题没法回答。比如我刚才提到的，我们怎么能够在传染病病原体进到人类之前很好地控制？我刚才讲的只是其中的一种手段，但是我觉得就像《未来简史》里面提到的饥荒、瘟疫和战争是人类始终面临的重大问题，即便科技不断发展，瘟疫依然还会来，新的X疾病也依然还会来。这个时候我们如何应对呢？我觉得也要靠在座的各位，特别是借助AI掀开新一轮科技革命。AI技术有可能会在传染病的预警防控方面做出一定的贡献，同时也有可能在新药研发和疫苗药物的研发方面能够做出不一样的贡献。比如针对艾滋病的疫苗，以现有的基础的知识框架很难有所突破，或许AI会带给我们新的不一样的思路。总之，你们就是未来的主导者，希望在座的各位能有机会加入进来，和我们一起探索。文章和演讲仅代表作者观点，不代表格致论道讲坛立场。“格致论道”，原称“SELF格致论道”，致力于非凡思想的跨界传播，旨在以“格物致知”的精神探讨科技、教育、生活、未来的发展，由中国科学院计算机网络信息中心和中国科学院网络安全与信息化办公室主办，中国科普博览(中国科学院科普云平台)提供技术支持。欢迎关注格致论道官网: self.org.cn，微信公众号: SELFtalks，微博: 格致论道。
