本文以上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院4年内接受中医药治疗的便秘患者为研究对象，从16416例便秘患者的中医方药数据中挖掘医院治疗便秘的处方规律，并对核心处方从随机双盲安慰剂对照试验和网络药理学分析2方面进行验证。临床研究证明核心处方总有效率为77.78%，明显优于安慰剂组（33.33%）。网络药理学分析发现核心处方可能通过钙离子信号通路、MAPK信号通路、胆碱能突触和GABA能突触这4条主要通路发挥调控作用。结果表明，基于临床数据的知识发现技术能够挖掘出代表医院特征，与传统常用方剂不同的便秘治疗新处方（厚朴、莱菔子、肉苁蓉和大腹皮），为临床经验总结提供了一种研究模式的探索，为基于大数据的临床知识发现提供了一种路径。
真实世界研究（RWS）是以人为中心、以数据为导向、以问题为驱动，医疗实践与科学技术相交替，从临床中来到临床中去的临床科研一体化范式。目前中医真实世界研究中，临床数据广泛应用于证候变化规律和诊断模型预测、名老中医处方规律研究、药性机制研究等。
图1 研究流程
1.1.1 数据准备
1.1.2 数据挖掘方法
通过Excel软件构建数据库，对数据库中的饮片根据使用频数筛选出高频药物，以获取所研究医院医师治疗便秘的常用药味。接着对高频药物根据四气、五味、归经及功效进行描述性统计；采用SPSS Modeler软件中的Apriori算法对高频药物进行关联规则分析，以挖掘出代表医院特征的核心处方。
本研究共收集16416例接受中药饮片治疗的便秘患者信息，涉及饮片731种。使用频数排名前5位的药物依次为甘草、火麻仁、白术、枳实、厚朴。频数≥4000次的药对中，排名最高的为甘草-白术。通过对30味高频药物进行关联规则分析，调整参数将最大前项数设置为3，最小置信度设置为85%，最小支持度设置为6%，共得到9项关联规则，置信度最高的组合为厚朴、莱菔子、肉苁蓉和大腹皮（88.28%）。本研究以此4味药作为便秘核心处方并开展后续研究。
从中医临床数据挖掘的结果分析可知，所研究医院的临床医师治疗便秘以行气导滞、通腑下气为主要治则。高频药物功效统计分析发现，补气药、理气药和清热药的使用频率最高，如白术、大腹皮和厚朴。通过关联规则分析，置信度最高的药物组合（厚朴、莱菔子、肉苁蓉和大腹皮）是体现医院用药特点的核心处方。该核心处方有别于传统常用方剂，方中重用厚朴，为君药；大腹皮为臣药；莱菔子行气消胀，协助君臣；肉苁蓉补益津液，共凑行气导滞之功。这也说明岳阳医院医师在治疗便秘时将经方与时方结合，遣方用药有所创新。
结果显示，11种活性化合物中有3种degree值较高，分别是槲皮素、β-谷甾醇和桉树醇。与活性成分关联度程度排名前3的靶点为前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、前列腺素内过氧化物合酶1（PTGS1）和钠通道蛋白5亚基α（SCN5A）。
GO功能分析显示，相关靶点主要富集于类固醇激素受体活性、核受体的活性、转录因子的活性等功能。KEGG通路富集分析绘制了一个完整的便秘相关通路图。如图2所示，由Calcium离子信号通路、MAPK信号通路、胆碱能突触和GABA能突触4条通路组成。将活性有效成分排名第一的槲皮素与degree值排名前3的关键靶点进行分子对接，利用Pymol软件对结果进行可视化（图3）。所有分子与靶点的结合能均小于-6kcal/mol，说明槲皮素与核心靶点具有较好的结合能。
图2 便秘相关信号通路示意
图3 槲皮素与核心靶点分子对接可视化结果
本研究纳入16416例接受中药饮片治疗的便秘患者，共涉及731种饮片。采用数据挖掘的方法融合了不同特色的学术思想针对便秘专病的治疗共性，分析出代表医院医师群体治疗便秘特色与传统常用方剂不同的核心处方（厚朴、莱菔子、肉苁蓉和大腹皮）。为了从真实世界数据中寻求高质量因果关系，实现“从临床中来，到临床中去”，通过网络药理学分析发现核心处方可能通过4条通路进行调控，从而改善便秘。槲皮素作为核心处方的主要活性成分与SCN5A、PTGS1和PTGS2很好地结合，后续机制研究将进一步深入。
本研究旨在建立一种基于临床数据探索中医真实世界方药研究的新方法，由数据挖掘、临床验证和机制探索3个环节组成。此研究初步揭示了通过数据分析能够总结临床治疗经验，发掘出有特点的新处方，并通过随机双盲安慰剂对照试验、网络药理学分析从疗效、机制2方面进行验证，证实数据挖掘出的便秘核心处方不同于传统方剂，为临床经验的科学总结提供了一种新视角，为推进中医药的数字化发展贡献一种思路。
论文全文发表于《科技导报》2024年第21期，原标题为《基于便秘中医临床数据的真实世界研究及处方验证》，本文有删减，欢迎订阅查看。
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