2024年11月20日，Jazz Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA已加速批准与Zymeworks联合开发的双特异性抗体Ziihera（zanidatamab）上市，用于治疗经FDA批准检测确诊为HER2阳性（IHC 3+）的经治无法切除或转移性胆道癌（BTC）成人患者。
zanidatamab是由Zymeworks开发的双抗。2018年，百济神州通过一项4.3 亿美元的合作，获得了它和另一款双抗 ADC在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的独家权益。2022年10月，Jazz又与Zymewarks达成一项高达17.6亿美元的合作，获得了它在美国、欧洲、加拿大、日本等地区的权益。
目前，中国 NMPA 已受理了泽尼达妥单抗治疗HER2 +胆道癌二线治疗的上市申请，并将其纳入了优先审评。
图：泽尼达妥单抗简介
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胆道癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，根据肿瘤发生的解剖部位，可以分为肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC）。胆道癌的发病率具有明显的地域差异，中国是胆道癌的高发地区之一。胆道癌起病隐匿，多数患者在确诊时已处于进展期，能够进行根治性手术的患者比例较低。
胆道癌的病因尚不完全明确，但已知与胆管慢性炎症、胆管结石、胆道寄生虫病、胆管囊肿以及幽门螺旋杆菌感染等因素有关。胆道癌的预后较差，五年生存率低，因此早期诊断和治疗至关重要。美国NCCN最新版的胆道恶性肿瘤指南推荐度伐利尤单抗联合GC方案（吉西他滨联合顺铂）作为不可切除性胆道恶性肿瘤的一线治疗方案。
图：胆道癌治疗TOP 10靶点
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FDA对Ziihera的批准基于HERIZON-BTC-01试验的令人信服的数据，该试验包括评估zanidatamab作为单一药物在既往治疗过的HER2阳性BTC中的疗效，是迄今为止专门针对该患者群体的最大规模的2b期临床试验。该试验通过独立中心审查（ICR）达到了确认客观缓解率（ORR）的主要终点，结果在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，发表在《柳叶刀·肿瘤学》上，并被纳入2023年ASCO最佳计划。在2024年ASCO年会上，报告显示了更长的随访数据，DOR比之前报告的有所改善。
目前，Jazz Pharmaceuticals正在开展验证性、全球、随机3期试验 HERIZON-BTC-302，旨在评估zanidatamab 联合标准护理治疗与单独标准护理治疗在HER2阳性BTC患者一线治疗中的疗效。
图：HERIZON-BTC-302 III期临床试验
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zanidatamab是一种双特异性 HER2 抗体，可与HER2上的两个细胞外位点结合，分别是曲妥珠单抗(ECD4)和帕妥珠单抗(ECD2)的靶点。zanidatamab与HER2的结合导致内化，导致肿瘤细胞表面的受体减少。Zanidatamab诱导补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。这些机制导致体外和体内肿瘤生长抑制和细胞死亡。
图：Zanidatamab的构型
图：Zanidatamab介导的细胞功能
据数据库统计，Zanidatamab还在许多其他肿瘤类型中进行研究，包括胃食管腺癌（GEA）和转移性乳腺癌（mBC）的3期试验。HERIZON-GEA-01试验评估了zanidatamab联合化疗联合或不联合替雷利珠单抗作为晚期/转移性 HER2 阳性GEA患者一线治疗的潜力。EmpowHER-303试验正在评估zanidatamab 联合医生选择的化疗治疗HER2 阳性mBC的潜力，用于既往曲妥珠单抗 deruxtecan治疗进展或不耐受的患者。
图：Zanidatamab的其他在研适应症
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HER2（人表皮生长因子受体2）是一种重要的癌症驱动基因，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之一，该家族包括HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4四个成员。HER2在多种癌症中可能过表达或基因扩增，尤其是在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌等多个肿瘤中。HER2的过表达与肿瘤的发生发展密切相关。
目前，HER2靶向新兴疗法集中在双抗、ADC等分子。据Pharma-ONE数据库统计，目前处于3期临床以上的HER2双抗、ADC药物共计20款。国内药企中，科伦博泰的A166以及的恒瑞的SHR-A1811两款ADC进展最快，均已处于注册申请阶段。
图：III期临床以上的HER2双抗、ADC
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此外，第一三共/阿斯利康的德曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201）是靶向HER2的明星ADC分子。自2023年2月国内首次获批上市以来，DS8201已接连获批HER2阳性成人乳腺癌、HER2低表达成人乳腺癌、HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌和HER2突变成人非小细胞肺癌等4个适应症。DS8201是国内首个且唯一获批用于治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的ADC药物，正式开启了中国肺癌ADC治疗时代。
图：德曲妥珠单抗简介
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