J ORTHOP TRANSL｜湘雅医院吕红斌：低强度脉冲超声预处理的BMSC-Exos促进纤维软骨再生及肌腱-骨骼界面修复

学术 2024-10-31 17:05 江苏

骨腱界面（bone-tendon interface, BTI）是指肌腱末端移行插入骨组织的锚定结构，包含肌腱、未钙化的纤维软骨、钙化纤维软骨、骨四层梯度渐变结构。纤维软骨层将生物力学特性完全不同的骨组织（弹性模量20 GPa）与肌腱组织（弹性模量200 MPa）锚定在一起，在骨骼肌收缩运动过程中发挥传递力学负荷、避免应力集中、协调关节活动、维持关节稳定的重要作用。BTI损伤约占所有骨骼肌肉系统损伤的30%，平均每年新增约400万病例，是骨科及运动医学领域最常见的损伤之一。由于BTI损伤修复发生在骨与肌腱两种组织特性完全不同的结构之间，该部位修复再生能力弱，在BTI损伤修复后，骨与肌腱之间形成大量富含Ⅲ型胶原纤维的瘢痕组织，而特征性的纤维软骨层再生不完全，导致BTI生物力学性能下降、协调运动及稳定关节的能力不足。BTI损伤修复后的高再撕裂率及较差的临床疗效给社会带来了巨大的负担。促进纤维软骨层结构再生是改善BTI损伤愈合疗效的关键，该领域的研究突破具有重大的社会和经济价值。

近期，中南大学湘雅医学院吕红斌教授团队在Journal of Orthopaedic Translation杂志上发表题为“Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cell preconditioned by low-intensity pulsed ultrasound stimulation promote bone-tendon interface fibrocartilage regeneration and ameliorate rotator cuff fatty infiltration ”的论文(2024,2:48:89-106)，主要介绍了利用低强度脉冲超声预处理的骨髓间充质干细胞外泌体促进肌腱-骨骼界面纤维软骨再生、减少肌肉脂肪浸润，从而促进肌腱-骨骼界面损伤后的修复再生。第一作者吴冰，通讯作者胡建中、吕红斌。

研究者采用ST-SONIC LIPUS装置对骨髓间充质干细胞（BMSCs）进行预处理，处理方法让如下：LIPUS传感器与电池之间的距离约为5-6mm，超声暴露时间为每天20分钟，频率为1.5 MHz，脉冲波模式，脉冲爆发宽度200 μs，重复频率为1 kHz，强度为30 mW/cm2。LIPUS刺激3天后，收集BMSCs上清液，采用超速离心法分离其外泌体LIPUS-BMSC-Exos），另外收集自然状态下培养的BMSCs外泌体（BMSCs-Exos）作为对照组。体内实验证实，与BMSCs-Exos 相比，LIPUS-BMSC-Exos可以显著促进骨腱界面纤维软骨再生，包括促进SCX、SOX9及Collagen II表达，增加软骨基质再生，并促进纤维软骨成熟（图1），同时，LIPUS-BMSC-Exos的注射可以显著减少骨腱界面损伤后肩袖肌肉的退变及脂肪浸润范围，显著改善骨腱界面生物力学性能（图2）。体外试验则证实，LIPUS-BMSC-Exos可以促进与其进行共培养的BMSCs更多向成软骨方向分化，促进成软骨相关标志物（Sox9, Aggrecan, Collagen II)的表达（图3），抑制BMSCs更多向成脂肪方向分化（图4）。进一步的回复试验证实，该作用主要与LIPUS-BMSC-Exos中高度富集的miR-140相关，miR-140可以显著促进BMSCs向成软骨方向分化。该研究表明，LIPUS预处理的BMSC-Exos通过显著增加miR-140等促软骨分化mi-RNA,正向调节骨腱界面BMSCsx向纤维软骨方向分化，并抑制其向脂肪细胞分化，从而有效促进骨腱界面纤维软骨再生，改善肩袖脂肪浸润，改善骨腱界面愈合。

图1 LIPUS BMSC Exos减少冈上脂肪浸润，增强肩袖的生物力学性能

图2 LIPUS BMSC Exos通过递送miR-140抑制BMSCs的成脂分化

参考文献：

Exosomes Derived from BMSC Preconditioned by LIPUS Promote Bone-Tendon Interface Fibrocartilage Regeneration and Ameliorate Rotator Cuff Fatty Infiltration.J Orthop Translat. 2024,2:48:89-106.

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