超分子化学利用非共价相互作用（如氢键、π堆叠和金属配位）来构建复杂的结构和材料。这些结构和材料因其可逆的动态键合特性，能够响应外部刺激，从而在药物传递、成像和诊断等领域展现出巨大的潜力。
在癌症治疗和诊断方面，超分子化学提供了一种新的方法来构建具有靶向治疗和诊断能力的平台，即所谓的“theranostics”。这些平台能够实现疾病的精确可视化，并跟踪治疗效率，从而实现更有效的治疗。在核医学中，通过化学相关的放射性药物平台，结合了用于成像的放射性核素（例如通过正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）的β+和γ发射体）和用于治疗的放射性核素（发射α、β−或Auger辐射的放射性核素）。
然而，传统的放射性药物设计存在一些限制，例如成本高、生产时间长、给药方案复杂等。因此，研究者们正在寻求新的设计策略，以控制放射性药物的生物分布和代谢，减少背景辐射，并优化治疗窗口。超分子化学提供了一种新兴的方法来制造放射性药物，它不仅能够生成离散的实体，还能形成聚集体、网络和聚合物。
慕尼黑工业大学Angela Casini等人讨论了通过自组装形成的离散自组装配位复合物和机械互锁分子（分别称为金属笼和轮烷）以及原位形成的超分子聚集体。综述了在设计和放射性药物应用方面的最新进展，特别关注了作为下一代放射性治疗诊断剂的潜力。相关文章以“Assembling a new generation of radiopharmaceuticals with supramolecular theranostics”为题发表在《Nature Reviews Chemistry》上。
【主要内容】
图1 放射性药物设计的三种概念
传统上，金属基放射性药物通过双功能螯合剂与靶向结构共价连接。而超分子放射性药物则利用自组装的异质金属笼结构，每个配体可以具有不同的功能化，如靶向或成像模态，同时多孔的笼状结构可以封装治疗或成像的客体分子。此外，还有基于分子互锁的轮烷结构的超分子放射性示踪剂，通过机械键将放射性标记的客体轴与β-环糊精连接，再通过共价键与单克隆抗体或肽靶向基团相连。
图2 金属笼的配位驱动自组装策略
这一过程涉及有机连接体和金属中心的配位，形成具有特定功能的超分子结构。配位驱动自组装（CDSA）技术能够精确控制结构的形状，并且可以生成多种复杂的几何结构，如四面体、八面体、立方体等。这些金属笼因其多孔性质和主客体识别能力，在药物传递系统，尤其是抗癌药物和成像剂的载体中显示出巨大潜力。
图3 金属笼的CDSA策略
这些结构可以是边导向或面导向，能形成多种形状，如基于面导向的四(3-吡啶基)卟啉锌(II)棱柱结构。CDSA技术可控性强，能创建多组分多功能系统，且比传统共价笼合成更高效。但需精细调控组分组合，避免非特异性组装和自排序现象。
图4 轮烷的合成
轮烷的合成涉及将一个宏环分子（轮）围绕一个线性分子（轴）并由止动器封闭两端，形成哑铃状结构。合成过程需要预组织构建块，并通过非共价相互作用如金属配位、氢键和π堆叠来模板化。主要合成路径包括：1）“夹持”策略，U形前体围绕预制的带帽轴环化形成轮烷；2）“封顶”方法，先形成主客体复合物后进行共价封顶；3）“打结”策略，通过金属离子配合模板化轴的打结；4）活性金属模板化，两个半轴通过大环腔体内的化学键“粘合”。
图5 刺激响应型原位自组装（EISA）的概念
在这种策略中，非活性单体携带荧光标签被输送到目标细胞，在那里它们被过量表达的激活因子如酶所激活。激活后的单体不稳定，倾向于自组装形成纳米级聚集体（SAs），这些聚集体在疾病组织中积累并增强了成像信号。例如，利用碱性磷酸酶（ALP）的活性，一个荧光磷酸酯前体药物在癌细胞内被激活并自组装成荧光水凝胶，从而实现肿瘤的成像
图6 放射性标记的金属笼的设计和应用
超分子笼状化合物（SCCs）因其合成灵活性被探索作为诊疗平台。放射性核素整合至SCCs的三种策略包括配体功能化、核素内部空腔封装和放射性金属复合。例如，[Pd2L4]4+笼通过配体外部功能化实现18F标记，用于PET成像，并且能够封装化疗药物顺铂。另一种策略使用[Co4L6]12+笼封装[99mTc]TcO4−阴离子，用于SPECT成像。此外，通过在笼上附加能够穿越血脑屏障的肽序列，实现了对脑部的靶向。为了提高稳定性，研究者将Pd(II)替换为Pt(II)，并尝试将笼嵌入纳米载体中以实现三模态成像和协同光化疗。这些研究展示了通过结合不同类型的超分子结构，如配位复合物和纳米组装体，来增强诊疗效果的可能性。
图7 放射性标记的轮烷及其应用
研究人员已经成功地在水环境中合成了与肽和蛋白质结合的轮烷，这些轮烷可以通过金属化末端的DFO单元与放射性核素结合，形成完整的轮烷结构，具有高放射性化学产率和纯度。这些轮烷可以用于靶向和成像乳腺癌，并且能够通过水解或代谢裂解释放小的放射性标记代谢物。此外，通过化学修饰环糊精大环和轴末端，轮烷可以被功能化以实现多模态成像和治疗。研究人员还开发了能够自组装成纳米粒子的多功能聚轮烷，这些纳米粒子可以用于光热治疗、靶向特定整合素以及药物输送。初步的体内PET成像研究显示，这些纳米粒子在肿瘤中显示出显著的摄取，并且在治疗中显示出卓越的协同抗癌效果。
图8 EISA在肿瘤治疗和成像中的应用
EISA策略通过利用疾病特异性过表达的酶来激活单体，促使它们在肿瘤部位自组装，从而改变药物的生物分布并增强其在肿瘤中的积聚。这种策略已被用于开发能够监测药物诱导凋亡的PET示踪剂，例如通过Cas-3活性激活的18F标记的示踪剂。研究人员还在探索其他酶激活的自组装策略，以实现肿瘤的多模态成像，包括基于谷胱甘肽还原和furin酶切割的策略。此外，预靶向成像概念允许先给予靶向单体，然后在肿瘤部位进行放射性探针的生物正交连接，以提高肿瘤与背景的放射性比率。
【全文总结】
超分子化学通过利用非共价相互作用提供了一种设计核成像和治疗剂的新方法，这种方法能够构建出具有独特结构和功能的分子系统，并且在提高药物特异性、清除特性以及刺激响应性方面展现出优势。尽管存在合成复杂性和稳定性挑战，超分子组装体如轮烷和金属有机笼状结构在药物载体和放射性药物设计中的应用前景广阔，它们能够增强肿瘤积累并提供预靶向放射性药物的机会。为了实现这些超分子组装体在临床的应用，需要进一步的研究来整合不同的化学和研究方法，确保其在生物医学应用中的有效性和安全性。
「BioMed科技」关注生物医药×化学材料交叉前沿研究进展！交流、合作，请添加杨主编微信！
原文链接：
来源：BioMed科技
声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！
