胰腺癌，以其高度的侵袭性和较差的预后而闻名，是全球范围内导致癌症死亡的主要因素之一。在对抗这一疾病的研究中，科学家们正不断探索新的诊断方法和治疗策略。早期诊断的挑战在于胰腺癌的隐匿性，它往往在晚期才被发现，此时治疗选择有限，效果欠佳。因此，研究者们正在努力开发新的生物标志物和诊断技术，如改进的影像学技术、血液检测和液体活检，以期提高早期发现率。在治疗方面，手术切除是唯一可能治愈胰腺癌的方法，但许多患者确诊时已无法手术。化疗和放疗是主要的治疗手段，其中吉西他滨是标准的化疗药物。然而，新的化疗药物、联合治疗方案以及靶向治疗和免疫治疗策略正在不断被研究和开发，以提高治疗效果。纳米技术的应用为胰腺癌治疗带来了新的希望，纳米粒子能够提高药物的递送效率和穿透力，减少副作用，为药物直接递送到肿瘤部位提供了可能。胰腺癌与神经系统之间的关联是当前研究的热点之一。研究发现，胰腺肿瘤常伴随神经浸润，肿瘤细胞能够分泌神经营养因子，如NGF，这些因子通过与神经细胞上的Trk受体结合，促进神经生长和肿瘤进展。此外，神经信号传导能够影响肿瘤细胞的生长和转移，交感神经活动甚至可以促进肿瘤血管生成，为肿瘤提供营养。这些发现提示，通过干预神经-癌症相互作用，可能开发出新的治疗策略。例如，阻断神经营养因子与Trk受体的结合，可以抑制神经生长，从而抑制肿瘤进展。为此，华中科技大学甘璐、杨祥良和东南大学滕皋军院士等人开发了一种基于大肠杆菌Nissle 1917衍生的外膜囊泡（OMVs）的纳米载体，该载体通过结合神经靶向肽NP41并装载tropomyosin receptor kinase (Trk)抑制剂larotrectinib（Lar），形成了Lar@NP-OMVs。相关内容以“Targeted intervention in nerve–cancer crosstalk enhances pancreatic cancer chemotherapy”为题发表在《Nature Nanotechnology》上。图1 Lar@NP-OMVs的制备过程以及它们在增强胰腺癌化疗效果中的作用机制该纳米载体由大肠杆菌Nissle 1917衍生的外膜囊泡与神经靶向肽NP41结合，并装载了Trk抑制剂larotrectinib。Lar@NP-OMVs能够直接抑制神经功能，阻断神经营养因子/Trk信号通路，减少神经生长，并通过促进肿瘤相关巨噬细胞从M2型向M1型的极化，进一步损害神经功能，有效抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移和血管生成。此外，Lar@NP-OMVs还能显著减少由化疗药物吉西他滨引起的神经生成，从而增强化疗效果。图2 Lar@NP-OMVs对神经功能和胰腺癌细胞行为的影响该图通过观察PC12细胞对神经生长因子的反应展示了Lar@NP-OMVs如何在体外实验中抑制神经突起的生长。Lar@NP-OMVs处理显著减少了神经突起的长度和数量，有效阻断了神经信号传导。此外，上图还揭示了Lar@NP-OMVs对胰腺癌细胞活力和迁移能力的影响，其中Lar@NP-OMVs通过调节神经细胞的分泌因子，减少了胰腺癌细胞的增殖和迁移。这些结果强调了Lar@NP-OMVs在干预神经-癌症相互作用中的潜力，并为胰腺癌治疗提供了新的策略。图3 Lar@NP-OMVs对胰腺癌细胞生长、迁移以及血管生成的影响图中通过一系列体外实验结果，清晰地揭示了经Lar@NP-OMVs处理的神经细胞如何显著抑制胰腺癌细胞的活力、增殖和迁移能力。实验结果表明，Lar@NP-OMVs处理能够显著降低HUVECs的血管生成能力，这对于抑制肿瘤的血液供应和生长具有重要意义。图4 Lar@NP-OMVs通过调节肿瘤相关巨噬细胞的极化状态来抑制神经功能Lar@NP-OMVs能够促使M2型巨噬细胞向M1型转变，M1型巨噬细胞与神经破坏相关，而M2型则促进神经浸润和肿瘤内神经的修复。通过分析TIMER2.0数据库，发现神经标记物的表达与胰腺癌患者中M2型巨噬细胞的浸润水平呈正相关，暗示M2型巨噬细胞可能影响胰腺癌中的神经功能。实验中，Lar@NP-OMVs处理的M2型巨噬细胞显著增加了促炎细胞因子的分泌，并通过旁分泌机制损害神经功能，减少神经细胞的存活率，诱导细胞凋亡，并抑制神经突起的生长。这些结果表明，Lar@NP-OMVs通过重塑肿瘤微环境中的神经-免疫相互作用，有效抑制了胰腺癌的神经驱动特性。图5 Lar@NP-OMVs在体内模型中对胰腺癌的抗癌效果和对肿瘤微环境的改善作用通过在胰腺癌小鼠模型中注射Lar@NP-OMVs，研究者们观察到肿瘤重量显著减轻，肿瘤细胞数量减少，以及肿瘤血管密度降低。此外，Lar@NP-OMVs处理组的肿瘤组织中，M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞的极化转变更为明显，这表明Lar@NP-OMVs能够重塑肿瘤微环境中的免疫反应。同时，Lar@NP-OMVs显著抑制了肿瘤神经密度，减少了神经生长因子的表达，从而阻断了神经对肿瘤生长的支持作用。图6 Lar@NP-OMVs与吉西他滨（GEM）联合治疗在胰腺癌小鼠模型中的协同抗癌效果实验结果显示，单独使用Lar@NP-OMVs或GEM均能抑制肿瘤生长和转移，但两者联合使用时效果更为显著，部分小鼠的肿瘤甚至完全消失。联合治疗组的小鼠生存时间也显著延长，肿瘤重量和肠系膜转移结节的数量均大幅减少。此外，联合治疗还有效降低了肿瘤组织中的神经密度和血管密度，表明该疗法能够同时抑制肿瘤的神经生成和血管生成。本文介绍了一种新型纳米载体Lar@NP-OMVs，它通过结合大肠杆菌Nissle 1917衍生的外膜囊泡、神经靶向肽NP41以及Trk抑制剂larotrectinib，有效地阻断了胰腺癌中的神经-癌症相互作用，抑制了神经功能，并重塑了肿瘤微环境，从而在动物模型中显著增强了化疗药物吉西他滨的抗肿瘤效果，为胰腺癌的神经靶向治疗提供了一种潜在的新策略。![]()
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原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41565-024-01803-1来源：BioMed科技
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