综述|人工智能在胰腺癌全程化管理中的应用及展望——梁谭 陈子祥 陈江明等
文摘
科学
2024-12-18 12:27
重庆
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梁谭,陈子祥,陈江明,等.人工智能在胰腺癌全程化管理中的应用及展望[J].中华消化外科杂志,2024,23(11):1459-1464. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20241028-00471.
● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第11期，欢迎阅读、引用![]()
刘付宝教授![]()
梁谭医师
胰腺癌恶性程度高、生存率低，早期诊断、早期治疗及早期复发干预是改善其总体预后的关键。随着人工智能的飞速发展，将其运用于胰腺癌的全程化管理、实现胰腺癌的精准医疗是大势所趋。人工智能通过与临床数据、医学图像以及分子生物学结合，在胰腺癌的全程化管理中展现出广阔的应用前景。笔者就人工智能在胰腺癌诊断与治疗中的应用现状和问题进行简要综述，并讨论其未来的发展方向。胰腺肿瘤；人工智能；机器学习；深度学习；医学图像；早期诊断；手术；预后胰腺癌因恶性程度高、生存率低而被称为“癌中之王”，在全世界范围内的5年生存率均≤10%，是全世界第七大癌症死亡原因与第十大常见癌症之一，其最常见的类型是胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）［1‑2］。在我国，胰腺癌对国民生命安全产生较大影响，也让公共医疗成本负担加重，而且由于肥胖症、糖尿病患者的增多以及环境污染等因素，胰腺癌的发病率还有继续升高的趋势［3-6］。胰腺癌预后不佳的原因主要是缺乏检测前驱病变的方法，而且早期易发生肿瘤的微转移。减轻疾病负担的关键在于早期筛查、早期治疗与早期复发干预［7］。进入信息化时代之后，人类也在不断追求将人工智能运用至医学领域。其蕴藏的巨大潜力可实现更精准、更高效的诊断与治疗，进而极大程度地改善人类健康，甚至重塑现代医疗的各个环节。机器学习作为人工智能的核心分支，可用于预测影响癌症预后的生存时间、复发风险、转移和治疗反应，也能应用于健康记录、医学影像参数估算、计算机辅助诊断系统开发等方面［8‑9］。机器学习能够整合大量数据，并以非线性和高度交互的方式进行数据分析和预测。深度学习是机器学习的进一步拓展，在面对高维数据时可以发挥更强大的功能［8‑10］。由此可见，人工智能可以通过对疾病特征大数据的分析提出建议，并给出指导意见辅助临床决策，进而实现精准医疗。这是对现代医疗的强力扩展与加强，同时也符合我国“人工智能+”的战略决策，具有非常广阔的应用前景。在胰腺癌诊治方面，人工智能不仅能应用于基因组学、蛋白组学等基础研究助力探索胰腺癌的发病机理与转归，还可以与临床基线资料、医学图像等多种模态的医疗数据相结合，为早诊早治、预后评估提供帮助。无论是临床研究还是基础研究，人工智能在胰腺癌中的探索都日益增多。尽管成果斐然，但是相关研究也面临着更深层次的争议与挑战。笔者就人工智能在胰腺癌领域的应用现状和面临的问题进行综述，并讨论其未来的发展方向。在临床诊断与治疗及随访过程中收集的胰腺癌患者各项基本资料，如年龄、性别、种族、血型、既往史、家族遗传史、生存时间等，是医师实现和优化个体化治疗的基础。将这些基本资料进行系统收集整理后与人工智能结合起来，既能够作为独立的数据支撑模型建立，也可以作为多组学结合的基线资料来优化模型、验证性能。Walczak和Velanovich［11］将临床变量与人工神经网络算法结合，证实了ANN模型预测胰腺癌患者7个月生存率的准确性，有利于胰腺癌患者的预后风险分层和个体化治疗的开展，进而改善胰腺癌预后。医学图像包括影像学数据和病理学数据等。影像学图像来源包括EUS、CT、MRI、PET检查等。而病理学检查是肿瘤诊断的金标准，通过对显微镜下细胞核分裂象等微观指标的甄别，区分肿瘤的良恶性、分化程度和浸润范围，以便对肿瘤的进一步治疗。通过图像采集与预处理后，在其中划定感兴趣区域，再对图像进行标准化处理与高通量特征提取进而建立模型，最后将模型进行多方检验评价性能，来完成对胰腺癌的筛查、诊断与治疗及预测复发，这就是人工智能与医学图像结合的常规流程［12‑13］。在影像学中，人工智能与EUS相结合，可在细针穿刺抽吸活组织病理学检查操作过程中，识别需要进一步临床评估或活组织取样的可疑区域，由此可提高穿刺精度，减少获得足够样本所需的穿刺次数，也提高了样本质量，同时将并发症的风险降至最低［14］。通过机器学习，可以从医学图像中提取重要特征并建立模型，用于识别并发现胰腺癌早期病变和预测预后，甚至能够反映其基因组学特征［15‑17］。使用具有高度特异性的生物标志物对高危人群进行早期筛查是胰腺癌诊断与治疗的重要方面。寻找生物标志物的方式包括液体活检检测循环肿瘤细胞，与循环游离DNA、甲基化DNA、循环RNA、蛋白质表达相关的基因组学以及免疫学标志物［18］。将多种生物标志物通过人工智能分析产生高通量数据并建立模型，能更好地发挥其早期诊断及预测作用。与临床上的单个肿瘤标志物相比，通过机器学习整合多个肿瘤标志物构建的模型有更好的诊断性能［19］。胰腺癌发现时多为晚期，早期诊断困难是胰腺癌预后不佳的主要因素。近年来，有学者尝试使用人工智能辅助胰腺癌的筛查和诊断，显著提高了效率和精度。Cao等［20］采用3208例真实世界患者的CT平扫检查图像构建胰腺癌早期检测的深度学习模型——人工智能胰腺癌检测模型（简称PANDA模型），其在胰腺癌的诊断和鉴别诊断方面具有较高的准确性，甚至优于专业影像科医师的阅片水平。机器学习模型也可对尚未出现病变的人群进行风险分层，以实现胰腺癌的早期筛查。Placido等［21］在国家规模的数据集基础上提取病历代码，训练预测模型，提高了高风险人群的监测水平，通过早期发现胰腺癌，潜在改善了患者的寿命和生命质量。该模型对于近36个月内的癌症发生进行预测，最高的受试者工作特性曲线下面积可以达到0.88。对于已确定存在胰腺病变的患者，同样可以运用深度学习模型对病灶进行鉴别和分类。Kuwahara等［22］回顾性分析接受EUS治疗的患者，使用深度学习架构开发可以区分胰腺癌和非癌性胰腺病变的模型，并获得可靠的诊断性能。此外，人工智能还可以用于针对胰腺癌前驱疾病的研究。胰腺囊性病变在人群中的发病率越来越高，早期进行风险分层，判断其良恶性具有很高的临床价值。PDAC是一类常见的胰腺癌，通常首先表现为癌前病变。PDAC的3种癌前病变包括胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状黏液瘤和黏液囊性肿瘤［23‑24］。Flammia等［25］研究基于MRI检查的影像组学模型来识别分支导管‑导管内乳头状黏液瘤恶变风险相关的特征，旨在更大程度预测其恶变潜力。Kurita等［26］利用囊肿液进行CEA、细胞学指标分析，建立深度学习模型，提高对胰腺囊性肿瘤的良恶性鉴别能力。手术治疗是胰腺癌最主要的治疗方式，其手术通常涉及胃十二指肠动脉、胰十二指肠下动脉以及肝周围动静脉等。准确识别肿瘤与周围器官和血管的关系，并合理规划切除范围，可以提高胰腺癌的R0切除率和手术总体质量。Zou等［27］提出一种胰周血管自动分割和标记框架，不仅极大提高了胰周血管的分割性能，而且可以高效地识别胰周动脉分支，有利于手术规划。人工智能辅助下的三维手术模拟可以针对术中关键解剖部位进行更加细致的识别与定位，有望辅助术者进行更精准的操作，进而保障手术的安全性和有效性。Miyamoto等［28］使用基于深度学习的人工智能引擎提取胰腺及周围组织的图像信息，将其排列进行三维模拟以辅助手术，提高了胰腺及周围器官切除的准确性。国外学者Müller等［29］利用计算机辅助导航系统生成3D图像，将术前CT检测到的模拟病灶在内镜图像下实时定位，并能够成功地通过内镜从胰管内识别胰腺病变，为更复杂、更精准的微创手术奠定基础。除此之外，人工智能算法与图像信息结合生成的三维成像技术还能够指导胰腺外科医师的实践操作，三维实时可视图像可以将肿瘤及其周围的组织结构具象化，因此可以作为中低年资外科医师的学习工具，用于建立解剖‑图像‑手术知识系统，提高胰腺外科医师的手术技能［30］。现阶段，人工智能在外科手术中的参与方式正在被不断扩展。Sánchez-Brizuela等［31］通过对腹腔镜视频手工标记的分割数据集进行卷积神经网络训练，实现精确和实时的纱布分割，能够帮助外科医师术中精准识别纱布，以避免不良事件的发生。Horita等［32］建立一种模型学习活动性出血和血液聚集，并验证该模型及时识别活动性出血的灵敏度。这对确保手术安全至关重要，在实时手术支持方面有巨大潜力。Shademan等［33］通过全光学三维近红外荧光成像系统和自主缝合算法的结合，在开放手术环境下演示人工监督下的自主机器人软组织手术，如缝合和肠吻合，结果显示：其缝合质量优于由经验丰富的外科医师和单纯由机器人开展的手术。这表明有监督的自主机器人有潜力改善手术操作的疗效、一致性和可及性。人工智能可以帮助术者进行术中精准评估与操作，进而辅助手术决策，优化操作流程，提升了外科手术的安全性和规范性。这些进展尤其对胰腺癌这类复杂手术至关重要，可以使其更加的微创化、精准化、高效化。已有的研究结果显示：胰腺癌的预后与其基因表型和免疫微环境显著相关，通过识别癌症突变的分子分型和免疫状态，进而构建模型预测其生物学行为或临床进程，可以有效地优化临床诊断与治疗计划，实现个体化医疗［34］。Iwatate等［35］联合影像组学和基因组学构建模型，证实与PDAC和PD‑L1高度相关的TP53基因突变可被预测，并且该模型与胰腺癌的不良结局也存在强关联。Guo等［36］收集1188例胰腺癌患者的数据构建一个新的代谢相关特征（metabolism-related signature，MBS）模型，并证实MBS与抗肿瘤免疫呈负相关，而与肿瘤干性、肿瘤内异质性和免疫抵抗呈正相关。此外，该团队还验证达沙替尼和艾替隆B可以作为高MBS患者的潜在治疗选择。对胰腺癌免疫治疗反应的预测可以辅助制订治疗方案，有助于个体化选择免疫治疗药物，对改善胰腺癌患者的临床结局具有现实意义。肿瘤微环境是由癌细胞、免疫细胞以及其他不同类型的细胞组成的复杂局部环境，与胰腺癌的发展、增殖、侵袭和转移等生物学行为密切相关［37］。明确肿瘤微环境中各种细胞存在的比例，尤其是免疫细胞的种类与数量，对胰腺癌的综合治疗有极大帮助。Zhou等［38］通过综合分析和机器学习工作流程，建立一种基于免疫‑肿瘤干细胞‑肿瘤出芽的综合形态图，为预测PDAC患者的生存方面提供了新策略，也可作为TNM分期系统的重要补充。胰腺癌的预后不佳，治疗手段有限［39-42］。早期评估患者的生存情况有利于及时调整治疗决策，同时也能够优化医疗资源的分配。Saillard等［43］在明确PDAC存在2种肿瘤（经典/基础）和间质（非活性/活性）亚型的基础上，通过深度学习开发PACpAInt病理组学模型，并利用其在术后或活组织病理学检查样本上准确预测肿瘤和基质细胞的PDAC分子亚型，进而准确地预测生存率。此研究为预后评估和潜在指导治疗决策提供一个简易的工具。另有1项回顾性研究基于术前临床数据和CT检查数据结合建立集成学习模型，能够较好地预测胰腺癌术后2年总生存率和1年无复发生存率。与第8版TNM分期系统相比，其预测2年总生存率的性能与TNM分期系统相当（曲线下面积为0.67，P=0.35），预测1年无复发生存率方面优于TNM分期系统（曲线下面积为0.54，P=0.049）［44］。人工智能的应用提高了胰腺癌预后评估的精度和效率，基于评估结果有针对性地进行辅助治疗和术后随访，既提高了整体疗效，也是对“精准医疗”理念的践行。建立机器学习或深度学习模型需要复杂的步骤，从采集数据、提取信息到建立模型、验证性能等。现阶段，其中每一步解读方法和分析对象的标准在各个国家、各个区域甚至各个医学中心都不相同，每一步获得的数据或成果的质量也缺乏公认的评价机制，例如影像组学与病理组学处理图像时，总会有分辨率、颜色、窗值、文件格式等的差异，导致人工智能模型很难在不同数据集上应用。缺乏通用的、被广泛接受的行业处理标准，数据源的异构性以及参差的数据质量会导致有偏见的人工智能算法的产生，从而导致某些患者群体的准确性降低［45］。为了应对这些挑战，业内专家们提出一些关键策略，包括标准化协议，使用先进的算法来筛选数据，确保安全和合规的数据共享，以及实施版本控制等，如个体预后或诊断的多变量预测模型的透明报告（TRIPOD‑AI）、预测模型偏倚风险分析工具（PROBAST-AI）［46‑49］。人工智能模型的推广是一个赋予其现实意义、实现科研价值的过程。由于缺乏广泛的数据集，大多数现有模型使用单一机构数据开发。这些模型在开发后，一方面需要更多的数据进行人工智能算法的训练、验证和改进，一方面也需要更广的数据来增强其可行性，使其成为更实用、更普遍的预测工具。但现有的数据通常不容易用于应用程序，这些数据包含在各个不同机构的医学信息存档系统或其他难以整合的系统中。想要利用不同数据，创造出更具有代表性的预测模型，需要多群体、多机构、多中心的合作与共享，但这是一件复杂且艰难的工程，不仅涉及各个机构的协商合作，更存在患者生物数据隐私保护等问题。跨机构的数据分析可能存在患者隐私泄露、数据滥用等风险，进而引发一系列伦理问题［50］。为此，Zhou等［51］提出异构医学图像的个性化隐私保护学习模型（PPPML-HMI），用于不同种类医学图像分析的隐私保护和个性化，以协助处理具有不同神经网络、不同用户数量和样本量的任务。提高透明度可以有效地促进患者安全，增进患者与医师间的信任程度。高透明度通常与监督学习、模型可解释性有关。在监督学习中，不合理的标注数据会产生不良结果。因此，如果将标注的过程完全透明，可以增强模型可信度，也可使模型评估的过程更客观［52-53］。此外，还有人工智能学习模型的“黑盒问题”，即暂时无从解释人工智能的复杂性以及人工智能是如何达到某种决定或预测的［50‑52］。如果科研工作者或公司未将数据处理的过程透明公开，再加上尚未解决的“黑盒问题”，会对模型的临床应用带来阻碍和隐患。现阶段我国和西方国家均出台相关法律法规来规范机构由于自身利益或专利原因使算法不透明等行为，科学家们也在进行诸多研究，旨在尽可能地解决人工智能的“黑盒问题”［54］。目前用于建立和训练人工智能模型的临床数据可能来源于各种方式，如患者自述或检验、检查结果，但这些数据的处理设计都是回顾性，无法排除偏倚和混杂因素的影响，尚缺乏前瞻性的研究数据。同时，在治疗胰腺癌的过程中，患者之间常存在各种各样的差异，仅通过临床信息、影像学、病理学、分子生物学的数据来分析这些差异是不全面的，还要考虑伦理道德方面的问题。从伦理角度评价，人工智能的应用依旧存在各种挑战与难题。因此，在未来人工智能投入临床使用时，应先将其作为辅助工具提出诊断与治疗意见，协助提高诊断与治疗的质量和效率，而非提出完全可信任的解决方案。从全世界层面来说，人工智能可以帮助解决导致医疗服务质量低下的海量知识判断差距问题，改善低收入和中等收入国家的卫生和医疗保健现状［55］。现阶段，医疗人工智能在我国蓬勃发展，我国幅员辽阔、人口充足，用于人工智能模型的训练与验证数据具有广泛性和多样性，对我国医疗系统的发展有着深远意义。在胰腺癌方面，人工智能在复杂数据整合上相较于人脑具有巨大优势和广阔前景。越来越多的研究者倡导进行多中心、多模态数据的研究来提高数据质量并有效整合不同类型的数据，医工结合将是一个构建有效预测胰腺癌模型的新方向。国内外学者也在通过各种途径完善和改进人工智能模型的应用，即设计更多的前瞻性临床试验，并继续强化监管，提高透明度并保证隐私，来确保人工智能应用于胰腺癌患者的可行性和安全性。例如深度神经网络的联邦学习，是分布式机器学习的一种不断发展的范式，可在不直接交换本地数据集的情况下更新参数进而优化模型，现阶段多被用于模型的泛化过程［56‑59］。多中心信息传输协议、安全多方计算、同态加密以及区块链和联邦学习的融合等方式也提供了保护数据隐私的多种机制，在模型的优化和推广方面作用深远［60-61］。广大医务工作人员和患者也需要适应与接受人工智能技术，并培养合理的理念与认知。笔者相信：在不远的将来，人工智能可以与肝胆胰外科医师相互协同，融入胰腺癌的全程化管理的各个阶段，显著改善胰腺癌患者的预后。人工智能能够从早期诊断与治疗过程等环节改善胰腺癌患者预后，提高患者的生存质量，对临床诊断与治疗胰腺癌的传统模式产生深远影响。值得注意的是，人工智能决策系统在让医疗行业获利的同时也带来风险与挑战，在人工智能普遍应用于临床之前仍有很多问题亟待解决［62-65］。笔者预测：随着相关研究的深入开展以及计算机技术的革新，人工智能技术将在胰腺癌全程化管理中持续而有力地发挥作用。志谢 感谢本次科研及论文写作过程中导师及课题组的指导和大力支持详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
