论著|晚期胃癌转化治疗后行手术干预的调查研究——梁华元 谢青 孙孝文等

目的　调查晚期胃癌转化治疗后行手术干预的现状。方法　采用回顾性横断面调查研究方法。2023年12月11—22日，以全国范围内161家医院中具备胃恶性肿瘤诊断与治疗资质的临床医师为调查对象，设计《晚期胃癌转化治疗后行手术干预的现况调查》问卷进行研究。问卷通过微信方式发放，软件平台为问卷星。计数资料以绝对数和百分比表示。结果　（1）问卷调查结果。233位医师填写问卷，问卷回收率、问卷有效率均为100.00%（233/233）。（2）医师基本信息。233位医师中，男213位，女20位；年龄≤30岁、31~40岁、41~50岁、>50岁的医师分别为1、47、109、76位；外科、内科、放疗科、病理科医师分别为193、36、3、1位；主任医师、副主任医师、主治医师、住院医师分别为133、75、21、4位；执业年限>20年、11~20年、6~10年、≤5年分别为125、88、19、1位；工作单位属省级三级甲等综合医院、省级三级甲等肿瘤专科医院、地市级三级甲等综合医院、三级乙等及以下医院分别为102、58、59、14位。（3）晚期胃癌转化治疗情况。233位医师中，所在科室每年收治胃癌患者>100例的占比为54.94%（128/233），81.97%（191/233）的医师所在科室具有晚期胃癌转化治疗后手术切除经验；晚期胃癌转化治疗后成功行手术切除比例>5%的占比为66.52%（155/233），初诊行腹腔镜探查+腹腔冲洗脱落细胞学检查明确肿瘤分期比例≤10%的占比为51.50%（120/233）。（4）晚期胃癌转化治疗后策略选择。233位医师中，63.52%（148/233）的医师常规会向患者提及经转化治疗后可能再获手术机会；在晚期胃癌患者转化治疗后继续行姑息治疗可能存在的风险中选择肿瘤耐药、后续化疗免疫或者放疗等相关不良反应及远期毒性加重、远处转移器官进展占比分别为85.41%（199/233）、79.83%（186/233）、68.67%（160/233）；晚期胃癌患者转化治疗后后续治疗选择多学科诊疗评估治疗策略、腔镜探查明确手术可能、继续原方案姑息治疗占比分别为85.41%（199/233）、50.21%（117/233）、18.45%（43/233）；转化治疗后肿瘤体积显著缩小时，97.85%（228/233）的医师考虑再次评估行手术切除可能。（5）晚期胃癌转化手术获益人群、治疗模式和评效时点选择。对选择“晚期胃癌转化治疗后肿瘤体积显著缩小时，考虑再次评估行手术切除”的228位医师进一步问卷调研。在晚期胃癌患者转化治疗的可能获益人群中选择靶向标志物特征为程序性死亡受体配体1高表达占比为94.74%（216/228），选择仅有肝转移占比为82.46%（188/228）。对人表皮生长因子受体2（HER2）阴性患者首选两药化疗+免疫治疗方案占比为53.07%（121/228），对HER2阳性患者首选化疗+曲妥珠单克隆抗体+免疫治疗方案占比为67.54%（154/228）。83.33%（190/228）的医师选择转化治疗后3~6个周期行手术治疗。94.74%（216/228）的医师选择增强CT检查评价转化治疗后疗效。对于转化治疗后，促使医师考虑行腹腔镜探查手术的肿瘤征象中，92.54%（211/228）的医师选择原发肿瘤及其周围淋巴结较基线显著缩小。63.16%（144/228）的医师认为应停药3~4周后行手术治疗，57.02%（130/228）的医师认为应达到R₀切除。对于手术治疗后病理学完全缓解（pCR）的患者，64.04%（146/228）的医师认为术后需继续行6~8个周期治疗后维持治疗至1年。术后非pCR的患者， 59.65%（136/228）的医师认为术后需继续行6~8个周期治疗后维持治疗至1年。结论　对于晚期胃癌患者，我国临床医师多数考虑转化治疗后行R₀切除，术后继续行6~8个周期治疗后维持治疗至1年。

资料与方法

以全国范围内（除西藏自治区、香港、澳门、台湾）161家医院中具备胃恶性肿瘤诊断与治疗资质的临床医师为调查对象。调查时间为2023年12月11— 22日。

采用回顾性横断面调查研究方法。使用问卷星在线问卷调查平台设计问卷，并通过微信方式发放电子问卷，参与者以匿名形式参与调查，每个IP地址仅可提交1份问卷，且需完整填写后方能提交。问卷共设计29个问题，包括单项选择和不定项选择（https：//www.wjx.cn/vm/eWGcUfU.aspx#）。主要内容包括以下4个方面：（1）基本信息与执业情况。（2）晚期胃癌转化治疗情况。（3）晚期胃癌转化治疗后处理情况。（4）转化治疗的方案和疗效评价时点选择。

（1）问卷调查结果。（2）医师基本信息。（3）晚期胃癌转化治疗情况。（4）晚期胃癌转化治疗后策略选择。（5）晚期胃癌转化手术获益人群、治疗模式和评效时点选择。

应用SPSS 26.0统计软件进行分析。计数资料以绝对数和百分比表示。

结  果

233位医师填写问卷，问卷回收率、问卷有效率均为100.00%（233/233）。

233位医师中，男213位，女20位；年龄≤30岁、31~40岁、41~50岁、>50岁的医师分别为1、47、109、76位；外科、内科、放疗科、病理科医师分别为193、36、3、1位；主任医师、副主任医师、主治医师、住院医师分别为133、75、21、4位；执业年限>20年、11~20年、6~10年、≤5年分别为125、88、19、1位；工作单位属省级三级甲等综合医院、省级三级甲等肿瘤专科医院、地市级三级甲等综合医院、三级乙等及以下医院分别为102、58、59、14位。

233位医师中，所在科室每年收治胃癌患者例数≤50例、51~100例、101~200例、201~500例、>500例、不详分别为43、27、39、38、51、35位，每年收治胃癌患者>100例的占比为54.94%（128/233）；晚期胃癌转化治疗后行手术切除0例、1~10例、11~30例、31~50例、>50例、不详分别为7、72、54、31、34、35位，81.97%（191/233）的医师所在科室具有晚期胃癌转化治疗后手术切除经验；晚期胃癌转化治疗后成功行手术切除比例≤5%、6%~20%、21%~40%、41%~50%、>50%、不详分别为63、78、33、19、25、15位，其中比例>5%的占比为66.52%（155/233）；初诊行腹腔镜探查+腹腔冲洗脱落细胞学检查明确肿瘤分期比例≤10%、11%~30%、31%~50%、51%~80%、>80%、不详分别为120、43、12、18、13、27位，其中比例≤10%的占比为51.50%（120/233）；开展多学科诊疗（multi-disciplinary treatment，MDT）评估患者的比例在0~25%、26%~50%、51%~75%、76%~100%分别为53、53、41、86位。

233位医师中，63.52%（148/233）的医师常规会向患者提及经转化治疗后可能再获手术机会，其中省级三级甲等综合医院医师中该比例为73.53%（75/102）、省级三级甲等肿瘤专科医院为60.34%（35/58）、地市级三级甲等医院为55.93%（33/59）、三级乙等及以下医院为35.71%（5/14）；25.75%（60/233）的医师选择多数情况会向患者提及经转化治疗后可能再获手术机会；6.87%（16/233）的医师选择偶尔情况会向患者提及经转化治疗后可能再获手术机会；3.86%（9/233）的医师选择极个别患者会提及经转化治疗后可能再获手术机会。晚期胃癌患者转化治疗后继续行姑息治疗可能存在的风险中选择肿瘤耐药、后续化疗免疫或者放疗等相关不良反应及远期毒性加重、远处转移器官进展、远期纤维化难以手术的占比分别为85.41%（199/233）、79.83%（186/233）、68.67%（160/233）、35.62%（83/233），风险选择可≥2种；晚期胃癌患者转化治疗后后续治疗选择MDT评估治疗策略、腔镜探查明确手术可能、继续原方案姑息治疗、其他的占比分别为85.41%（199/233）、50.21%（117/233）、18.45%（43/233）、3.43%（8/233），治疗选择可≥2种；转化治疗后肿瘤体积显著缩小时，97.85%（228/233）的医师考虑再次评估行手术切除可能，2.15%（5/233）的医师不考虑再次评估行手术切除可能。

对选择“晚期胃癌转化治疗后肿瘤体积显著缩小时，考虑再次评估行手术切除”的228位医师进一步问卷调研。

1.从病理分子靶向标志物看，在晚期胃癌患者转化治疗的可能获益人群中选择靶向标志物特征为PD‑L1高表达、人表皮生长因子2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性、微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（microsatellite instability-high/deficient mismatch repair，MSI‑H/dMMR）、肿瘤突变负荷高、EB病毒阳性、Claudin18.2阳性分别为216、199、196、120、109、59位，其中选择分子靶向标志物特征为PL-L1高表达占比为94.74%（216/228），靶向标志物选择可≥2种。

2.从转移肿瘤看，在晚期胃癌患者转化治疗的可能获益人群中选择仅有肝转移、局限腹膜转移（腹膜癌指数≤6）、卵巢转移（单侧或双侧）、第16组淋巴结转移、腹腔冲洗脱落细胞学检查阳性、腹膜转移伴腹腔冲洗脱落细胞学检查阳性、存在腹水分别为188、156、145、142、122、80、54位，其中选择仅有肝转移占比为82.46%（188/228），转移肿瘤选择可≥2种。

3.以转化治疗为目标，对HER2阴性患者首选转化治疗方案为两药化疗+免疫治疗、三药化疗+免疫治疗、化疗+免疫+抗血管生成治疗、化疗、化疗+免疫+放疗、其他分别为121、53、38、8、5、3位，其中选择两药化疗+免疫治疗方案占比为53.07%（121/228）；对HER2阳性患者首选转化治疗方案为化疗+曲妥珠单克隆抗体+免疫治疗、化疗+曲妥珠单克隆抗体治疗、化疗+曲妥珠单克隆抗体+免疫+放疗、其他分别为154、63、10、1位，其中选择化疗+曲妥珠单克隆抗体+免疫治疗方案占比为67.54%（154/228）。

4.对于转化治疗周期的决策，选择3~4个周期、>4~6个周期、>6~8个周期、>8个周期后行手术治疗分别为95、95、25、13位，83.33%（190/228）的医师选择转化治疗后3~6个周期行手术治疗。

5.对于转化治疗后疗效必要评价方法，选择增强CT、肿瘤标志物、胃镜、腹腔镜探查、PET、增强MRI检查、其他分别为216、198、175、143、117、96、4位，94.74%（216/228）的医师选择增强CT检查评价疗效，评价方法选择可≥2种。

6.对于转化治疗后，促使医师考虑行腹腔镜探查手术的肿瘤征象中，选择原发肿瘤及其周围淋巴结较基线显著缩小、远处转移肿瘤缩小或消失、无腹膜转移表现、无肝转移或局限性肝转移、仅有卵巢转移、肿瘤标志物明显下降、肿瘤标志物下降至正常水平、仅有腹主动脉旁淋巴结转移分别为211、203、179、144、129、129、100、89位，92.54%（211/228）的医师选择原发肿瘤及其周围淋巴结较基线显著缩小，肿瘤征象选择可≥2种。

7.对于转化治疗后拟行手术的患者，术前停药时间选择3~4周、>4~6周、>6~8周、不清楚分别为144、63、12、9位，63.16%（144/228）的医师认为应停药3~4周后行手术治疗。手术范围的决策，转化治疗后手术应达到的切除程度选择R₀、R₀或R₁、R₀或R₁或R₂、非R₀分别为130、71、7、20位，57.02%（130/228）的医师认为应达到R₀切除，8.77%（20/228）的医师认为无需达到R₀切除。

8.对于手术治疗后病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）的患者，后续治疗策略选择术后继续行6~8个周期治疗后维持治疗至1年、术后继续行6~8个周期治疗后维持治疗至2年、无需治疗仅定期复查、持续原方案治疗至肿瘤进展或毒性不可耐受、其他分别为146、35、32、7、8位，64.04%（146/228）的医师认为术后继续行6~8个周期治疗后维持治疗至1年，14.04%（32/228）的医师则认为无需治疗，定期复查即可。术后非pCR的患者，后续治疗策略选择术后继续行6~8个周期治疗后维持治疗至1年、术后继续行6~8个周期治疗后维持治疗至2年、无需治疗仅定期复查、持续原方案治疗至肿瘤进展或毒性不可耐受、其他分别为136、52、33、4、3位，59.65%（136/228）的医师认为术后继续行6~8个周期治疗后维持治疗至1年。

讨  论

本研究针对目前我国医师对晚期胃癌转化治疗中的关键问题进行调查，其中三级甲等医院医师占比高达93.99%（219/233），副主任以上职称医师占89.27%（208/233），包含胃癌诊断与治疗的外科、内科、放疗科、病理科等科室，所在单位每年收治胃癌患者>100例的占比为54.94%。关于转化手术的选择，89.27%（208/233）的医师会常规或多数情况下向患者提及转化治疗的策略，而在肿瘤体积显著缩小后，97.85%（228/233）的医师选择评估手术机会可能。转化治疗的理念已被大部分医师所接受，但仍需要转化治疗的高级别证据以指导临床实践。

人群选择是晚期胃癌转化治疗的首要问题。Yoshida等^［16］根据肿瘤转移和异质性的差异，提出了晚期胃癌的4种分型，其中Ⅱ型和Ⅲ型是转化治疗的重点人群。李子禹等^［17］以R₀切除为标准将初始不可切除胃癌行转化治疗后分为转化组、部分转化组和未转化组。既往研究提出了晚期胃癌转化治疗的人群选择标准^［18-21］。本研究中，对于晚期胃癌转化手术的获益人群选择，大部分医师选择单一远处器官转移为转化手术的获益人群（如肝转移）。仅少部分医师认为存在腹膜转移和腹水的患者仍是转化手术的获益人群。目前多项研究已证实胃癌免疫治疗的有效标志物包括PD‑L1、HER2、MMR等^{［22‑23］}。本研究结果显示：从分子靶向标志物看，>85%的医师选择PD‑L1高表达（综合阳性评分≥5）、HER2阳性、MSI‑H/dMMR作为转化治疗的获益人群肿瘤分子特征。Shitara等^［24］和Shah等^［25］的研究结果证实了Claudin18.2阳性晚期胃癌免疫治疗的有效性。但本研究结果显示仅有25.88%（59/228）的医师认为其是晚期胃癌转化治疗获益的标志物。在现有分类的基础上，结合生物标志物表达，探讨形成结合肿瘤临床与分子特征的综合分类，更加精准识别转化治疗后手术的获益人群。

关于转化治疗的方案选择，既往研究多选择三药联合化疗方案，虽然有效率有所提高，但R₀切除率约60%，且不良反应大，患者耐受性差^{［26‑27］}。化疗联合免疫治疗在晚期一线及围手术期展现出的良好疗效，有望给Ⅳ期胃癌转化治疗带来希望^{［15，28］}。本研究中，对于HER2阴性患者，53.07%（121/228）的医师选择两药化疗联合免疫治疗方案；对于HER2阳性患者，67.54%（154/228）的医师选择化疗+曲妥珠单克隆抗体+免疫治疗组合方案。对于转化治疗周期的决策，既往研究多设定为术前行4~6个周期治疗^{［27，29］}。本研究中，83.33%的医师选择转化治疗后3~6个周期行手术治疗，63.16%的医师认为术前停药时间应为3~4周。

免疫治疗后肿瘤的疗效评估是目前临床难题，尤其是对于晚期胃癌患者，肿瘤经术前免疫治疗和化疗后，容易出现组织脆弱、水肿、纤维化等问题，严重影响肿瘤分期和肿瘤疗效评估^{［30‑31］}。笔者中心前期1项回顾性研究结果显示：晚期胃癌患者行免疫治疗后，影像学评价联合腹腔镜探查评估的肿瘤分期与术后病理学分期存在显著差异，其一致性仅为26.2%^［32］。本研究结果显示：腹部增强CT检查仍被认为是评估疗效的首要方法，其次是肿瘤标志物，62.72%（143/228）的医师选择腹腔镜探查作为评估疗效的方法。

R₀切除目前被认为是转化手术后长期生存的获益因素。CONVO-GC‑1研究共纳入1 206例晚期胃癌患者在化疗后行转化手术，患者的中位生存时间为36.7个月，R₀、R₁、R₂切除患者的中位生存时间分别为56.6、25.8、21.7个月，提示部分晚期胃癌患者经转化治疗后行R₀切除可获得更长生存时间^［33］。1项回顾性研究纳入283例Ⅳ期胃癌患者，259例接受一线化疗，84例经转化治疗后进行手术，R₀切除患者的生存时间长达41.3个月^［34］。本研究中，57.02%的医师认为转化手术的根治性应达到R₀切除。在后续开展的前瞻性临床研究中，仍需把R₀切除作为研究的主要终点之一。

关于转化手术后的治疗策略，Wang等^［35］报道了晚期胃癌经化疗后行转化手术，术后接受辅助治疗与长期生存获益相关。而对于达到pCR的患者是否需继续行辅助治疗目前尚无定论^［36］。1项纳入2676例晚期胃癌和胃食管癌患者的回顾性研究结果显示：pCR并不能明确保证治愈，pCR患者的复发率高达23%，36%的复发转移部位为脑转移^{［37‑38］}。Xing等^［39］报道2例dMMR胃癌患者行PD‑1抑制剂+SOX（奥沙利铂和替吉奥）方案新辅助治疗后达到pCR，均选择临床观察，但在术后约6个月时出现不同程度转移。本研究中，对于转化手术后达到pCR患者，64.04%的医师认为术后需继续行6~8个周期治疗后行维持治疗至1年，仅14.04%的医师认为达到pCR后无需后续治疗，定期复查即可。

本研究是针对晚期胃癌转化治疗后行手术干预的现况调查，部分是关于临床医师的观点选择，与临床实践存在差别，结果存在一定局限性。此外，调研对象主要是内外科医师，介入科、影像科等医师在晚期胃癌转化诊断与治疗过程中同样重要，但相关问题涉及不足，限制了对胃癌转化治疗的全面评估。

综上，对于晚期胃癌患者，我国临床医师多数考虑转化治疗后行R₀切除，术后继续行6~8个周期治疗后维持治疗至1年。期待未来基于细分的胃癌亚型开展更多前瞻性多中心RCT，为制订晚期胃癌转化治疗诊疗规范提供高级别依据。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明 梁华元：研究实施，数据收集，统计分析，论文撰写；谢青：数据收集，统计分析；孙孝文、陈新华、林填、于莉娜、陈曌、余江、胡彦锋：研究实施，支持性贡献；赵丽瑛：研究指导，研究实施，论文修改；李国新：研究指导，研究实施，论文修改，经费支持，支持性贡献

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