指南与共识|辅助肝移植临床应用指南（2024版）
文摘
科学
2024-12-11 12:53
重庆
![]()
![]()
中华医学会器官移植学分会.辅助肝移植临床应用指南（2024版)[J].中华消化外科杂志,2024,23(11):1373-1388.
DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20241023-00462.
● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第11期，欢迎阅读、引用
![]()
朱志军教授朱志军，首都医科大学附属北京友谊医院肝移植中心，北京 辅助肝移植（ALT）保留自体肝脏功能，对急性肝衰竭、遗传代谢性疾病的治疗有重要意义。ALT还可利用小体积供肝和多米诺供肝，缓解临床上供肝不足的问题。《辅助肝移植临床应用指南（2024版）》依据现有临床证据和专家意见，针对ALT应用策略和临床要点问题给出推荐意见，旨在指导临床医师合理开展ALT，在提高技术能力的同时改善受者预后。肝移植；多米诺供肝；肝移植后计划性二期手术；小体积移植物；小肝综合征；非硬化性遗传代谢性肝脏疾病；指南
辅助肝移植是一种特殊的肝移植手术方式，是在保留全部或部分肝移植受者自体肝脏的基础上，原位或异位植入全部或部分供肝［1］。辅助肝移植对于急性肝衰竭、遗传代谢性疾病的治疗有特殊优势，且辅助肝移植可利用小体积供肝、多米诺供肝。因此，辅助肝移植的应用推广，可推动劈离式肝移植、活体肝移植和多米诺肝移植的开展。近20年随着中国肝移植数量的迅速增加，供肝不足成为肝移植领域瓶颈问题。辅助肝移植可能成为增加供肝来源和提高利用率的重要方法，因此，近年来辅助肝移植的应用不断增加。随着技术的成熟和预后的改善，辅助肝移植的应用前景得到肯定［2］。总结现有临床证据和专家经验，在适应证和技术要点方面提出指导性意见，对推动辅助肝移植的进一步发展，具有重要的实际意义。中华医学会器官移植学分会组织中国肝移植领域专家，面向肝移植领域医师提出指导意见。在系统回顾现有临床证据基础上，通过多次信函和会议沟通，制订《辅助肝移植临床应用指南（2024版）》（以下简称指南），旨在指导临床医师合理开展辅助肝移植，提高技术能力，改善手术安全性和受者预后。由于辅助肝移植的数量和经验有限，大规模的临床实践和高等级的临床证据仍然缺乏。本指南作为指导辅助肝移植开展的专家意见为非强制性标准。随着辅助肝移植技术的进步和经验积累，本指南将继续完善。本指南推荐意见的证据等级采用牛津循证医学证据等级标准，由于辅助肝移植相关文献较少，多数为临床病例描述性报告，因此，本指南同时采用改良GRADE分级进行效应量评价，考量报告结果的效应量和潜在局限性（偏倚风险、不精确、间接性、不一致性和发表偏倚），最终确定证据质量，依据证据质量和专家意见，确定推荐强度，分为弱推荐、中推荐和强推荐［3］。辅助肝移植，特别是原位辅助肝移植的安全性和有效性在多个中心的小队列研究中得到证实，尽管如此，病肝部分切除和不完整供肝的植入，会增加原位辅助肝移植的手术复杂性；而异位辅助肝移植会对供肝血流动力学稳定性产生影响，其远期安全性仍需验证［4］。在大量非辅助肝移植已成功开展背景下，辅助肝移植的应用需要根据具体疾病类型和临床情况进行综合判断，包括：（1）辅助肝移植的远期预后优势。（2）辅助肝移植增加供肝利用，降低等待肝移植期间死亡风险。（3）辅助肝移植的技术复杂性和手术风险［5］。目前辅助肝移植主要应用于以下3种临床情况：（1）治疗急性/亚急性肝衰竭。（2）预防小肝综合征。（3）治疗非硬化性遗传代谢性肝脏疾病（noncirrhotic inheritable metabolic liver disease，NCIMLD）。急性/亚急性肝衰竭是在没有慢性肝病背景下，突发的肝细胞严重损害，以凝血障碍和肝性脑病为主要特征，并可伴系列综合征［6］。从症状出现到肝性脑病或严重凝血异常的时间间隔，是定义急性肝衰竭和亚急性肝衰竭的依据。急性/亚急性肝衰竭与慢性肝病不同，前者存在较高的肝脏再生与功能恢复可能性，并随着内科治疗技术和经验的发展，患者预后得到显著改善［6］。然而急性/亚急性肝衰竭仍是高病死率疾病。及早判定保守治疗的结局，及时行肝移植是降低病死率的重要方法［7］。应用辅助肝移植治疗急性肝衰竭，可保留部分自体肝脏，肝移植后自身肝脏仍有可能出现结构和功能恢复，此时停止免疫抑制治疗，移植肝发生排斥损伤而迅速萎缩，自身肝脏代偿增生，受者最终依赖自体肝脏长期存活［8‑12］。尽管辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭具有独特优势，但目前临床上开展的数量非常有限。在欧洲，因对乙酰氨基酚导致急性/亚急性肝衰竭而行肝移植的受者中，仅有3.9%受者的手术方式为辅助肝移植［13］。早期研究普遍认为辅助肝移植技术复杂，有增加严重外科并发症的风险［5， 10］。这些观点大多数来自10年前发表的病例报告、小病例系列研究。随着肝移植特别是活体肝移植、劈离式肝移植等以肝叶（或肝段）作为供肝的移植技术成熟，辅助肝移植已不存在瓶颈性技术问题。欧洲单中心队列研究结果显示：辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭的预后得到改善，严重并发症发生率由2012年之前的65%下降至2012年之后的27%，患者5年总生存率由60%提高到91%［14］。因此，可以认为在技术条件成熟的中心，辅助肝移植的受者总生存率与非辅助肝移植无显著差异，虽然前者并发症发生率仍然偏高，但考虑到急性/亚急性肝衰竭存在较高的肝移植等待死亡风险，及时行辅助肝移植必将增加急性/亚急性肝衰竭受者的总生存率［15‑16］。由多种病因引起的儿童急性/亚急性肝衰竭行辅助肝移植后，73.33%的存活患儿会出现自体肝脏再生修复，68.60%的存活患儿会停用免疫抑制剂［17］。而成人急性肝衰竭行辅助肝移植后，长期存活的受者中，停用免疫抑制剂的比例为61%~100%［14‑16］。因此，可以认为辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭存在较高的生存率和自体肝脏存活率，可以推测依赖自体肝脏长期生存的受者可以避免长期服用免疫抑制剂导致的并发症、药物不良反应、免疫力低下和医疗支出，有更好的生存预期。推荐意见1：内科治疗效果不佳的急性/亚急性肝衰竭行辅助肝移植可显著增加受者生存获益，存在较大机会远期停用免疫抑制治疗。推荐辅助肝移植作为急性/亚急性肝衰竭的治疗方法之一（证据级别：2b级；推荐强度：强推荐）。世界范围内供肝（移植物）缺乏情况普遍存在，但体积不足的供肝常不能得到有效利用［18］。活体肝移植中，移植物质量与受者体质量比值（graft recipient weight ratio，GRWR）<0.8%被称为小体积移植物［19‑21］。对于心脏或脑死亡供肝，由于缺血损伤重和保存时间长，GRWR标准较高［22‑23］。GRWR=1.0%成为心脏或脑死亡供肝劈离式肝移植预后的分界点，有学者认为：GRWR≤1.0%，即为小体积移植物［24］。当供肝存在脂肪变性等易受损或功能降低因素时，小体积移植物的标准需动态调整。采用小体积移植物行非辅助肝移植时，发生小肝综合征和不良预后的风险较高，而辅助肝移植利用保留的自体肝脏，可于移植后早期发挥门静脉血液分流和肝脏功能支持作用，以成功避免早期风险。随着移植物的生长，其体积迅速增大，最终可承担全部肝脏功能。因此，辅助肝移植是利用小体积移植物的重要方法。在肝硬化肝移植中，采用辅助肝移植方法植入小体积移植物的安全性和有效性已经在多个报道中得到证实［25‑34］。在原发性和转移性肝癌行小体积移植物辅助性肝移植中，辅助肝移植后通过计划性二期手术（resection and partial liver transplantation with delayed total hepatectomy，RAPID）切除残肝可完全清除病肝，避免肿瘤在剩余肝脏内残存和复发，相关成功案例不断报道，但其远期肿瘤复发情况仍需进一步明确［30，34‑36］。目前，辅助肝移植的应用仍然有限，1999—2021年全世界仅有27例成人肝硬化或肝癌行小体积移植物辅助肝移植的报道，在13个月到24年的随访期中，受者总生存率为70%［4，25‑30，37‑38］。2023年中国最大的一组病例系列报道中，12例小体积移植物辅助肝移植成功实施，在3个月到7.5年的随访期内，受者总生存率达到100%［33］。因此，在短期内无法获得理想供肝的等待者中，小体积移植物辅助肝移植应得到更大范围的推广应用。辅助肝移植预防小肝综合征仅作为非辅助肝移植的补充，若等待者可能获得体积充足的理想供肝，考虑到技术复杂性带来的潜在风险，小体积移植物辅助肝移植不作为首选方案。肝移植等待名单中存在因肿瘤进展而脱落风险高的等待者和存在难治性腹水、持续或进展肝性脑病、顽固性瘙痒症或难以控制的食管胃底静脉破裂出血的等待者，难以在短期内获得供肝，不良预后风险高，选择小体积移植物辅助肝移植，可获得更高的生存或生命质量获益［4，33，39‑47］。供肝等待时间和病情变化会动态影响受者的生存获益。因此，在获得小体积移植物的分配或获取活体供肝前，应再次评估风险和获益。推荐意见2：肝移植等待者中，存在因肿瘤进展而脱落风险高的受者和存在难治性腹水、持续或进展肝性脑病、顽固性瘙痒症或难以控制的食管胃底静脉破裂出血的等待者，选择小体积移植物辅助肝移植可减少等待时间，降低脱落或死亡风险。推荐在上述肝移植等待者中应用小体积移植物辅助肝移植（证据等级：2b级；推荐强度：弱推荐）。肝移植等待名单中的成人等待者存在更严重的供肝缺乏情况。成人等待者对供肝体积的需求更高，心脏或脑死亡供肝经劈离后，由于肝左叶体积通常只占到全肝的1/3，很少能够用于成人受者。因而劈离式肝移植缓解成人等待者供肝缺乏的作用有限。2021年中国大陆地区成人劈离式肝移植在成人心脏或脑死亡肝移植中的占比为6.2%，而儿童劈离式肝移植在儿童心脏或脑死亡肝移植中的占比为51.5%［48］。美国劈离式肝移植产生的肝叶（或肝段）因体积不足有16%被丢弃［18］。在欧洲，2例成人受者分享同一供肝的劈离式肝移植仅利用9%的可供劈离供肝［49‑51］。有学者推测如果推广小体积移植物辅助肝移植，2例成人受者劈离式肝移植可利用15%~20%的可供劈离供肝［4］。因此，有理由相信小体积移植物辅助肝移植的推广应用，可较大程度推动心脏或脑死亡供肝劈离式肝移植开展，增加成人劈离式肝移植的数量，缓解成人供肝缺乏问题。推荐意见3：在成人肝硬化或肝肿瘤受者的劈离式肝移植中，行小体积移植物辅助肝移植，可增加心脏或脑死亡供肝劈离产生小体积移植物的利用，提高供肝利用率。推荐在劈离式肝移植中，应用小体积移植物辅助肝移植（证据级别：2c级；推荐强度：弱推荐）。活体肝移植是心脏或脑死亡肝移植的重要补充，保证捐献者的安全是活体肝移植的前提。活体供肝捐献者需要保留≥30%的肝脏，以保障捐献后的安全恢复［52‑54］。许多肝移植中心采用保留35%的肝脏作为更安全的标准［3，53］。活体肝右叶是成人活体肝移植的常见供肝类型，在肝中静脉右侧劈离肝脏后，保留的肝左叶具有完整的血液循环系统，其实际大小受到解剖结构制约，难以通过调整劈离线进行大幅度调整。肝左叶体积较小的供者，因保留的肝叶体积不足无法捐献肝右叶，而肝左叶又经常面临供肝体积不足的问题。成人活体肝移植中有13.0%~21.8%的供者因上述原因无法捐献［55‑56］。小体积移植物辅助肝移植可利用体积不足的肝左叶，成为上述问题的有效解决方式［33］。活体供者剩余左肝体积达到安全标准时，如果仍然采用小体积的肝左叶代替体积充足的肝右叶，虽然会增加供者的安全性，减少供者创伤，但会增加受者发生小肝综合征的风险，较大程度上牺牲受者的安全性［3，57‑61］。此时利用肝左叶行小体积移植物辅助肝移植，虽可以大幅度降低小体积移植物对受者的不利影响，但考虑到活体供肝获取的安全性不断提高，微创化技术不断发展，依赖肝左叶供肝代替肝右叶方法降低死亡风险，其应用价值可能会逐渐削弱［62‑66］。该方案可能适用于肝右叶捐献风险较高或对创伤耐受较差的特殊供者，如高龄供者等。推荐意见4：在肝硬化或肝肿瘤受者的活体肝移植中，活体供者可捐献供肝体积不足时，对于条件适合的受者行小体积移植物辅助肝移植，有利于增加活体供肝的利用。推荐在活体肝移植中，应用小体积移植物辅助肝移植（证据级别：2b级；推荐强度：强推荐）。遗传代谢性肝脏疾病（inherited metabolic liver disease，IMLD）是一类因遗传性因素导致肝脏的合成、转化、分解、分泌等广义代谢功能出现缺陷，进而引起肝脏及其他靶器官功能和（或）结构损害的疾病统称［67‑71］。IMLD是儿童肝移植的主要适应证之一，其移植病例数在肝移植适用儿童疾病中居第二［72］。IMLD可分类为肝硬化性IMLD和NCIMLD［71］。肝硬化性IMLD的肝移植治疗与其他病因的肝硬化相似，如Wilson病［73］。而NCIMLD虽然与肝细胞的功能缺陷有关，但是并不导致肝脏损害，不会渐进性导致肝硬化或肝功能丧失。NCIMLD患者不表现出常见肝脏疾病的典型症状，影像学和手术中观察到的肝脏质地和形态与正常肝脏相似。部分NCIMLD患者仅需要获得少量的正常肝组织，就可以实现功能代偿。因此，对于这些患者，保留其部分自体肝脏，采用辅助肝移植即可实现特定代谢功能的代偿［74‑75］。NCIMLD的辅助肝移植，由于保留部分自体肝脏，未来待基因治疗成熟后，仍然存在自体肝脏修复的希望［76‑77］。自体肝脏也成为移植物失功后的安全保障，可降低远期的潜在风险［76‑77］。目前非辅助肝移植的预后不断改善，根治性基因治疗的研究进展相对缓慢，辅助肝移植的优势受到削弱。而且辅助肝移植相对复杂，潜在增加术后并发症风险［32］。辅助肝移植后自体肝脏与移植物会竞争门静脉血液，若门静脉血液过多进入自体肝脏，移植物存在远期进行性萎缩风险。实际工作中，因NCIMLD病因多样且多为罕见病，个体的疾病严重程度也存在明显差异，辅助肝移植适应证的判定仍缺乏足够的证据和经验。这些问题成为该方法广泛应用的主要障碍。辅助肝移植在NCIMLD中的应用，长期以来停留在个例探索阶段。随着辅助肝移植手术技术的进步，门静脉血流控制方法的出现，目前有小队列研究初步证实NCIMLD辅助肝移植与非辅助肝移植的预后相似［74］。NCIMLD作为辅助肝移植的适应证得到认可。推荐意见5：辅助肝移植治疗特定的NCIMLD，可获得与非辅助肝移植相似的治疗效果，并具备以下潜在优势：（1）增加获得供肝的机会。（2）保留自体肝脏成为移植物失功后的安全保障。（3）保留未来基因治疗的机会。推荐辅助肝移植作为NCIMLD的一种治疗选择（证据级别：4级；推荐强度：弱推荐）。青少年或成人NCIMLD受者也可利用小体积移植物行辅助肝移植。然而多数NCIMLD受者为低龄儿童，供肝体积需求小，无需行小体积移植物辅助肝移植。而利用肝移植中切除的其他NCIMLD受者肝脏作为多米诺供肝，成为肝移植治疗NCIMLD的特殊供肝利用方法，称为多米诺肝移植。虽然多米诺肝移植很早被提出，但多米诺供肝来源非常有限，只有进展缓慢的NCIMLD患者，其肝脏才可能用于多米诺肝移植，但受者远期仍然可能受到供肝代谢缺陷的影响［78‑80］。特定NCIMLD患者，通过辅助肝移植接受另一种NCIMLD患者的肝脏，其自体肝脏和移植肝脏可互相弥补缺陷，发挥正常肝脏功能，被称为多米诺交叉辅助肝移植［81］。既往不适用于多米诺肝移植的NCIMLD患者病肝，也可通过该方式得以利用［69，82‑84］。因此，虽然多米诺交叉辅助肝移植开展数量有限，却因存在推动多米诺供肝利用的特殊优势，具备相对广泛的发展前景。推荐意见6：适用辅助肝移植治疗的NCIMLD，采用多米诺交叉辅助肝移植治疗，代谢异常能够完全或大幅度改善。当无法获得理想供肝时，推荐多米诺交叉辅助肝移植作为这部分NCIMLD的一种治疗选择（证据级别：4级；推荐强度：弱推荐）。在肝移植实施的早期，保留自体肝脏异位植入供肝，受者无需承担自体肝脏切除的创伤和风险［85］。异位辅助肝移植成为辅助肝移植最早的形式。异位辅助肝移植，通常选择右髂窝、肝左叶下方植入供肝，但容易因血管受压、牵拉和扭转导致血管并发症［86］。异位辅助肝移植中，移植物流出道与下腔静脉重建位置低于原有肝静脉水平，此处下腔静脉压力升高，肝静脉流出阻力增加，对移植物的长期血流稳定性产生潜在影响［86-87］。因此，异位辅助肝移植的预后仍然受到质疑［86，88］。脾切除后在脾脏位置植入供肝和在肝右叶下方植入供肝成为实施异位辅助肝移植的新方法［89‑92］。缩窄下腔静脉，移植肝门静脉与缩窄的下腔静脉行远心侧端侧吻合，移植肝肝静脉与下腔静脉行近心侧端侧吻合，可同时调控移植肝门静脉压力和流出道压力［92］。这些新的技术改良存在个别案例成功报道，仍有待大样本量的临床研究验证。异位辅助肝移植通过植入临时的供肝，治疗急性肝衰竭等可能自愈的疾病，可能更具应用前景［92‑94］。由于异位辅助肝移植技术仍处于探索阶段，尚不具备临床普遍应用的条件，因此，本指南对于异位辅助肝移植没有给出详细的推荐意见。随着肝脏手术技术的成熟，肝切除风险明显降低，原位肝移植成为主要肝移植方式。原位辅助肝移植成为辅助肝移植的主要手术方式，其中原位部分肝脏（肝叶）辅助肝移植是目前应用最为广泛的手术方式［95］。切除自体部分肝脏，原位植入部分供肝（肝叶移植物），其血流重建符合肝脏自然状态［96］。然而原位辅助肝移植保留的自体残肝占据空间，供肝植入时操作空间受到限制；原位辅助肝移植需要保障自体残肝血流稳定，门静脉、肝静脉和胆道吻合受限，这些问题导致原位辅助肝移植的潜在风险在一定程度上有所增加［97］。因此，原位辅助肝移植需要遵循应用策略，把握临床技术要点。推荐意见7：异位辅助肝移植的临床应用仍处于探索阶段，需要根据受者和供肝情况，个体化讨论具体技术方案，保证供肝有足够的植入空间，保持门静脉和流出道的血流动力学长期稳定是确定手术方案时需要讨论的要点问题（证据级别：4级；推荐强度：弱推荐）。上述3种肝脏疾病患者行辅助肝移植均可带来更多获益。然而每种疾病的辅助肝移植过程中，具体适应证标准、供肝要求、手术和处置要点存在较大差异，在此对不同疾病的辅助肝移植，分别进行总结并给出推荐意见。（一）辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭的临床要点问题辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭的优势体现在自体肝脏的修复和再生，可能减少远期预后风险。因此，在选择辅助肝移植时应充分考虑肝脏再生能力。自体肝脏的再生与多种因素有关，儿童和青年受者肝脏再生潜能更强，而且这些受者肝移植后有更长的生存预期，移植物失功和服用免疫抑制剂的风险是随时间累积增加的，所以对于儿童和青年受者停用免疫抑制剂的获益更大［11，98‑103］。病理学检查提示肝脏无纤维化、残留正常肝细胞可能是肝脏再生能力的直接证据，然而这些指标可能无法有效区分等待肝移植治疗的急性/亚急性肝衰竭受者。既往急性/亚急性肝衰竭的报道提示：不同病因的肝衰竭预后差异明显，在对乙酰氨基酚、甲型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎以及毒蕈碱中毒导致的急性/亚急性肝衰竭治疗中，通过保守治疗可以使多数患者恢复，可以推测这些疾病状态下患者肝脏仍然存在较高的再生潜能，即使保守治疗无效需要接受肝移植治疗，也应该优先选择辅助肝移植［6，104］。自身免疫性肝病、乙型病毒性肝炎、Wilson氏病等原因导致急性/亚急性肝衰竭时，患者自体肝脏再生修复潜能低，且存在潜在的持续损害因素，很少接受辅助肝移植。不明原因的急性/亚急性肝衰竭占比较高，在现有肝移植和辅助肝移植报道中，也占据一定的比例［17］。由于病因不明确，潜在的风险和获益可能存在个体差异。急性/亚急性肝衰竭患者病情危重，接受辅助肝移植存在特殊风险，包括：（1）肝移植无肝期更易出现回心血流量明显减少，循环不稳定。（2）凝血功能障碍导致肝脏创面易出血。（3）受者全身情况差，导致愈合能力减弱，易出现胆汁漏等问题。这些问题均不利于实施技术相对复杂的辅助肝移植。但目前尚无辅助肝移植的特殊禁忌证标准。部分学者认为：存在血流动力学不稳定、全身炎症反应综合征和高颅内压力的急性/亚急性肝衰竭受者的手术风险明显升高，因此，当这些问题恶化时，慎行辅助肝移植［105‑106］。此外肝中毒综合征也是导致血流动力学不稳定、全身炎症反应综合征的重要原因，此时选择全肝切除，可能更有利于稳定受者术中状态，降低手术风险［105］。这些问题非常复杂，难以制订统一的禁忌证标准，临床医师需进行个体化评估。推荐意见8：儿童和年龄<40岁的成人急性/亚急性肝衰竭患者，存在肝移植手术适应证，不存在肝纤维化，自体肝脏再生潜能较高时，推荐在手术风险相似的前提下首选辅助肝移植。自体肝脏再生潜能较高的急性/亚急性肝衰竭包括但不限于：病因为对乙酰氨基酚肝损害、甲型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎或毒蕈碱中毒的急性/亚急性肝衰竭（证据级别：2b级；推荐强度：中推荐）。推荐意见9：年龄≥40岁的急性/亚急性肝衰竭患者或自体肝脏再生潜能不明确的急性/亚急性肝衰竭患者，存在肝移植手术适应证时，辅助肝移植可作为一种治疗方式。自体肝脏再生潜能不明确的急性/亚急性肝衰竭包括但不限于：原因不明的急性/亚急性肝衰竭（证据级别：4级；推荐强度：弱推荐）。在早期的辅助肝移植治疗急性肝衰竭案例中，GRWR<0.8%的2例原位部分肝脏（肝叶）辅助肝移植出现受者早期死亡或移植物失功［5］。尽管也存在应用小体积移植物辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭的成功病例，但成功开展辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭的中心普遍认为：辅助肝移植的移植物需要独立支持受者的肝功能恢复，应该选择体积充足的供肝，全肝或右三叶（肝右叶+Ⅳ段）是更为理想的供肝［14‑15，92，105，107］。目前尚无体积充足供肝的明确定义，在假定自体肝脏不存在功能的基础上，根据非辅助肝移植的供肝体积标准，GRWR<0.8%的活体供肝，GRWR≤1.0%的心脏或脑死亡劈离供肝可能存在较高的风险［33］。推荐意见10：辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭中，接受小体积移植物的受者预后风险明显增加。推荐辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭中，采用体积充足的供肝（证据级别：2b级；推荐强度：强推荐）。3.辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭术后自体残肝的监测和减停免疫抑制剂的时机急性/亚急性肝衰竭患者的病肝，由于仍存肝小叶结构框架，自体残肝可以在辅助肝移植后出现肝细胞再生修复。目前报道中不明原因的急性/亚急性肝衰竭自体残肝再生率为80%~92%，对乙酰氨基酚相关急性/亚急性肝衰竭自体残肝再生率更高，可达100%［11，14，17，104］。辅助肝移植后移植科医师需动态评估受者自体残肝再生及肝功能恢复情况，以确定减停免疫抑制剂的时机。在辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭的实践中，除肝移植后常规复查外，可每3~6个月通过超声检查了解自体残肝血流情况，通过CT检查确定自体残肝形态和体积变化，通过99cTm‑HIDA等核素检查了解自体残肝功能［5］。若肝脏功能正常，上述检查提示自体残肝血流、解剖和功能正常，可对自体残肝行穿刺活组织病理学检查，结果提示肝脏组织学结构恢复正常可计划性减停免疫抑制剂［11，15，108‑110］。已有报道中的免疫抑制剂减停顺序为：先停用类固醇类免疫抑制剂，再停用霉酚酸酯类药物，最后停用钙调磷酸酶抑制剂，整个流程可控制在2~3个月，减药期间可因移植物损伤出现ALT和AST升高，若出现移植物坏死、感染则需手术切除［11，110］。推荐意见11：辅助肝移植治疗急性/亚急性肝衰竭后，推荐采用超声和（或）增强CT监测自体残肝血流、形态和体积变化，采用肝脏功能影像学和（或）组织病理学检查明确自体残肝功能或组织学变化。肝脏功能指标正常，上述检查结果支持自体残肝结构和功能恢复时，推荐逐渐减少免疫抑制剂直至停用（证据级别：4级；推荐强度：中推荐）。利用小体积移植物行辅助肝移植后，保留的自体肝脏将提供部分肝脏功能支持。因此，辅助肝移植原则上适用于自体肝脏没有出现重度肝衰竭的门静脉高压患者。肝硬化患者接受辅助肝移植预防小肝综合征的报道中，以失代偿门静脉高压为主要临床表现的低终末期肝病模型（model for end‑stage liver diseage，MELD）评分患者，行小体积移植物辅助肝移植可取得良好预后。虽然高MELD评分肝硬化患者行小体积移植物辅助肝移植，也不乏成功案例，但受者死亡或移植物失功的比例明显升高［4，25，28‑30，37‑38］。因此，高MELD评分受者行小体积移植物辅助肝移植需谨慎对待。对于低MELD评分的肝脏原发肿瘤和转移性肿瘤患者，小体积移植物辅助肝移植后通过RAPID切除病肝的效果也已在小队列临床研究中得到验证，为短期内无法获得供肝的肿瘤患者提供了肝移植机会［30，34，36，111］。既往指南不建议MELD评分>19分的受者行小体积移植物非辅助肝移植［3］。小体积移植物辅助肝移植虽然在一定程度上增加了高MELD评分受者的移植后安全性，但可耐受的MELD评分范围仍未明确。推荐意见12：存在重度肝衰竭的肝移植等待者，行小体积移植物辅助肝移植后，肝功能不良的风险明显增加。推荐小体积移植物辅助肝移植仅作为肝移植等待者尚未出现严重肝衰竭时的一种治疗选择（证据级别：4级；推荐强度：强推荐）。推荐意见13：肝移植等待者中，以门静脉高压为主要临床表现的低MELD评分肝硬化受者，行小体积移植物辅助肝移植可显著降低小肝综合征发生风险。推荐将该治疗方式作为这些受者的一种治疗选择；高MELD评分肝硬化受者接受该治疗时预后风险增加，建议结合供肝和受者具体情况，个体化评估小体积移植物辅助肝移植的风险和获益（证据级别：2b级；推荐强度：强推荐）。推荐意见14：肝移植等待者中，低MELD评分肝脏原发肿瘤和转移性肿瘤的等待者，短期内无法获得理想供肝时，行小体积移植物辅助肝移植可提高生存获益。推荐在此临床背景下行小体积移植物辅助肝移植（证据级别：4级；推荐强度：强推荐）。HBV相关肝病的患者，肝移植后需常规接受核苷（酸）类抗HBV药物治疗。目前的相关报道提示：辅助肝移植治疗HBV相关肝病后早期无法实现HBsAg的血清学转阴，但受者持续服用高耐药基因屏障核苷（酸）类抗HBV药物，可以保护移植物免受HBV感染［37，112］。移植物代偿增生后，通过二次手术切除自体残肝，可实现HBsAg血清学转阴［112］。推荐意见15：HBV相关肝病患者行小体积移植物辅助肝移植后，持续服用高耐药基因屏障核苷（酸）类抗HBV药物，可以保护移植物免受HBV感染。推荐小体积移植物辅助肝移植作为满足适用条件的HBV相关肝病患者的一种治疗选择（证据级别：4级；推荐强度：强推荐）。小体积移植物的概念是相对的，不同病情的受者具有不同的肝脏需求阈值。在实际操作中被普遍接受的小体积移植物标准为：活体供肝GRWR<0.8%，供肝体积/受者标准肝脏体积（graft volume/standard liver volume，GV/SLV）<35%；心脏或脑死亡供肝GRWR≤1%，GV/SLV<40%［19，112‑113］。常见的小体积移植物包括：活体和心脏或脑死亡来源的肝左外叶、左半肝、肝右后叶、右半肝以及心脏或脑死亡来源的儿童全肝。对于低MELD评分受者，即使供肝体积远低于安全体积范围（GRWR<0.4%，GV/SLV<20%），也存在成功辅助肝移植案例［29，113］。对于肝功能更差的受者，使用相对体积较大的小体积移植物可降低风险。在上述两种情况下，有效调整门静脉血流以及供肝体积，是成功避免小肝综合征的关键［27，29，114‑115］。推荐意见16：行小体积移植物辅助肝移植时，对于低MELD评分受者，在必要情况下，可尝试选择体积远低于安全标准的小体积移植物（证据级别：4级；推荐强度：弱推荐）。小体积移植物辅助肝移植中，血管重建时除合理设计移植物与受者的空间位置外，还需考虑未来自体残肝萎缩、移植物体积增大后，空间位置变化产生的影响。通常需要预判血管空间位置改变，预见性的调整吻合位置和角度，使其既在术中、术后保持血流动力学稳定，又能有效避免移植物体积增大导致血管位置变化引起的扭转和狭窄。对于非硬化性肝病的受者，现有报道中多数采用完全离断病肝门静脉的处理方法，以增加移植物的门静脉血流量，加快移植物生长，为早期病肝切除创造条件。推荐意见17：小体积移植物辅助肝移植中，建议根据移植物和受者解剖特点制订详细手术方案。预见性的调整血管吻合的位置和角度，避免移植后移植物快速生长导致血管扭转和狭窄（证据级别：4级；推荐强度：强推荐）。肝脏肿瘤受者行小体积移植物辅助肝移植后，应尽早切除自体残肝，降低肿瘤复发转移风险。理论上移植物生长至能够独立承担肝脏功能时，即为自体残肝的切除时机。目前报道的二次手术间隔时间由1周至数周不等［4，29，38，116］。既往报道中HBV相关肝病的受者，在小体积移植物辅助肝移植后，存在远期自体残肝新发肿瘤的案例。此外自体残肝携带HBV的遗传物质，持续释放HBsAg，可能增加HBV再感染风险。因此，HBV相关肝病受者行小体积移植物辅助肝移植后，应择期切除自体残肝［112］。目前没有对于其他受者行小体积移植物辅助肝移植后自体残肝的处置意见。硬化性肝病受者的自体残肝会逐渐萎缩，目前随访时间10年以上的受者尚未发现自体残肝异常的病例，是否会出现新问题仍有待观察［32］。推荐意见18：小体积移植物辅助肝移植后，移植物生长并符合安全实施残肝切除要求时，应对术前患有肿瘤相关肝病的受者尽早实施自体残肝切除。建议对术前患有HBV相关肝病的受者择期实施自体残肝切除。其他受者需定期监测自体残肝影像学变化，如发现恶变倾向应及时切除（证据级别：4级；推荐强度：强推荐）。NCIMLD的发病、进展和预后存在病种间和个体间的明显差异。因此，治疗选择上既要考虑疾病的特点也需考虑个体情况。代谢通路受阻的NCIMLD是指肝脏分解或清除特定物质过程存在异常的NCIMLD；蛋白质分泌不足的NCIMLD是指肝脏生产分泌型蛋白质过程中存在异常的NCIMLD。理论上，这些NCIMLD获取少量正常肝脏就可以代偿NCIMLD的代谢缺陷，可通过辅助肝移植获得治愈。现有临床研究已报道Crigler‑Najjar综合征1型、尿素循环障碍、丙酸血症等代谢通路受阻的NCIMLD受者中，实施长期保留自体肝脏和移植物的辅助肝移植探索，受者的代谢异常得到有效代偿，关键代谢指标恢复正常或大幅度改善［74‑75，117‑120］。此外，肝豆状核变性（无肝硬化时）Alagille综合征也有行辅助肝移植的病例报道［73］。部分存在合成功能障碍的NCIMLD（如蛋白质分泌不足的NCIMLD），包括血友病A、遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症、补体因子H缺乏症、蛋白C缺乏症等，也可采用长期保留自体肝脏和移植物的辅助肝移植治疗［121‑124］。推荐意见19：适用肝移植治疗的代谢通路受阻NCIMLD和蛋白质分泌不足NCIMLD，经评估确认少量正常肝脏即可代偿缺陷时，采用长期保留自体肝脏和移植物的辅助肝移植可实现移植后受者肝功能稳定，推荐作为这类疾病的一种治疗选择。具体适用的NCIMLD包括但不仅限于：Crigler-Najjar综合征1型、尿素循环障碍、丙酸血症、血友病A、遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症、补体因子H缺乏症、蛋白C缺乏症等（证据级别：4级；推荐强度：弱推荐）。纯合子的家族性高胆固醇血症、枫糖尿症、甲基丙二酸血症、乙基丙二酸血症等代谢通路受阻的NCIMLD，需要较多正常肝脏（或完整肝脏）才能纠正或改善代谢缺陷，采用长期保留自体肝脏和移植物的辅助肝移植难以完全阻止疾病或并发症进展［120，125‑136］。这类NCIMLD采用供肝完全取代自体肝脏，可能存在更大获益，也可参考RAPID，于辅助肝移植后计划性切除或部分栓塞自体残肝［137］。部分NCIMLD中，肝脏生成中间产物或旁路代谢产物的过程失控，在体内蓄积产生危害，这些有害产物来自病肝，但不能通过移植物有效降低其水平，移植后有害产物的蓄积也不能快速缓解。完全切除这类病肝以有效去除有害物质来源至关重要。因此，长期保留自体肝脏和移植物的辅助肝移植或交叉辅助肝移植均不适用。具体疾病包括：家族性淀粉样变多发神经变性和高草酸盐尿症1型。目前有家族性淀粉样变多发神经变性行辅助肝移植的14例报道，研究中采用移植后切除自体残肝［67，69］。高草酸盐尿症1型患者自体肝脏过度产生草酸盐，导致肾脏损害［138］。虽然已有多个辅助肝移植联合肾脏移植治疗高草酸盐尿症1型患者的病例报道，但术后轻度的血清草酸盐升高仍然可能出现，增加供肝与自体肝脏的体积比能够进一步改善草酸盐水平，可以推测体积更大的供肝可能对治疗高草酸盐尿症更加有利［139‑142］。长期保留自体肝脏和移植物的辅助肝移植中，移植物体积较小会削弱治疗效果。因此，尚不能认为该方法适用于高草酸盐尿症1型的治疗［76，143］。急性间歇性卟啉病是血红素合成障碍的一种蛋白质分泌不足的NCIMLD，血红素合成的前体物质在体内蓄积导致胃肠、神经系统损害［144］。欧洲12个国家的肝移植受者中，包括38例急性间歇性卟啉病，其中1例行辅助肝移植；该例受者术后发生急性间歇性卟啉病复发，其他受者均无复发［144］。因此，可以认为急性间歇性卟啉病采用长期保留自体肝脏和移植物的辅助肝移植治疗效果不佳。不适用长期保留自体肝脏和移植物的辅助肝移植或交叉辅助肝移植治疗的NCIMLD，可选择移植后切除自体残肝。这仍然是辅助肝移植预防小肝综合征时的策略，可参见本指南相关部分的推荐意见。NCIMLD的肝脏储备功能接近正常，因而辅助肝移植中供肝体积的安全范围比较宽泛。但确定供肝体积时，需考虑其纠正代谢异常的能力，以及移植物与自体残肝的血流和体积平衡。依据代谢异常的类型、疾病的严重程度、异常代谢产物的来源和水平，判断供肝纠正代谢异常的效率，确定治愈原发疾病所需的供肝体积；根据受者门静脉分支血流量、血管吻合条件和腹腔空间条件综合判断受者能够接纳的供肝体积。目前尚无法精准确定每一种NCIMLD受者所需辅助肝移植供肝体积的确切方法。移植科医师主导的多学科讨论是确定个体化方案的主要途径。排除肝衰竭、肝硬化和肿瘤性病变后，除特定代谢缺陷之外肝脏功能正常的多米诺供肝，可提供给另一位受者。如家族性淀粉样变多发神经变性、枫糖尿症的病肝是经典的多米诺供肝来源［145‑146］。枫糖尿症病肝的代谢缺陷，可于移植后被受者的肝外组织代偿。但是仍然有较多NCIMLD的病肝，如家族性淀粉样变多发神经变性、高草酸盐尿症和急性间歇性卟啉病提供的多米诺供肝，可导致受者出现相应的NCIMLD［146‑149］。这类供肝作为紧急情况下或临时性治疗更为理想，如应用在急性肝衰竭的辅助肝移植中（多米诺辅助肝移植）等，若用于永久性治疗，将不同程度影响受者远期预后。在多米诺交叉辅助肝移植中，NCIMLD病肝作为多米诺供肝植入另一种NCIMLD受者，多米诺供肝特定的功能缺陷可被受者的自体残肝代偿或肝外组织代偿［69，150］。NCIMLD病肝代谢缺陷若可通过少量正常肝组织或肝外组织代偿，则可能成为多米诺交叉辅助肝移植供肝来源。多米诺交叉辅助肝移植中，供肝和自体残肝均存在特定功能的缺陷，两种代谢缺陷可通过循环中交换代谢底物或者合成产物实现互补。因此，理论上无法实现这些物质交换的NCIMLD患者，不能选择多米诺交叉辅助肝移植实现肝脏功能互补。目前报道中许多NCIMLD病肝被用作多米诺辅助肝移植供肝，包括：枫糖尿症、遗传性高同型半胱氨酸血症、有机酸血症、不伴有肝硬化或肝衰竭的Wilson病、Crigler‑Najjar综合征1型、蛋氨酸血症、尿素循环障碍、家族性高胆固醇血症等［69，82‑83，130，150‑159］。推荐意见20：部分NCIMLD病肝代谢缺陷可被少量正常肝组织或肝外组织代偿时，建议作为多米诺交叉辅助肝移植供肝。具体疾病包括但不仅限于：枫糖尿症、遗传性高同型半胱氨酸血症、有机酸血症、不伴有肝硬化或肝衰竭的Wilson病、Crigler-Najjar综合征1型、蛋氨酸血症、尿素循环障碍（证据级别：4级；推荐强度：弱推荐）。长期保留自体肝脏和移植物的辅助肝移植，自体残肝和移植物的血流均需保持长期稳定。辅助肝移植中，由于空间局促导致静脉流出道重建成为难点。切除病肝时需考虑多米诺供肝流出道重建的可行性，制订自体血管获取方案，准备血管移植物或人工血管材料以进行后台流出道重建［158‑159］。此外，NCIMLD受者以儿童为主，辅助肝移植中可能存在供肝第一肝门与第二肝门之间的距离不匹配，也会增加门静脉吻合的技术困难。NCIMLD受者中，动脉发育不良占比较高，术前需精确评估供肝动脉解剖形态及变异，若供肝存在多支动脉，术前需制订详细的吻合方案。血管移植物是上述情况下较多采用的解决方案［160‑161］。推荐意见21：移植物流出道重建应保证充分的肝静脉回流，建议采用适宜的方案和吻合技术保证足够大的流出道开口，避免发生流出道梗阻；第一肝门与第二肝门之间的距离不匹配或存在多支动脉时，建议术前制订自体血管获取方案、准备血管移植物或人工血管材料，保障术中有可供使用的静脉或动脉血管移植物（证据级别：2a级；推荐强度：中推荐）。辅助肝移植治疗NCIMLD后，移植物出现损伤或功能异常时，自体残肝会通过功能代偿稳定主要的肝脏生化指标，包括：AST、ALT、胆红素等，导致不能有效提示移植物损伤。隐匿且迁延的排斥反应可导致移植物萎缩、纤维化、最终失功，及时发现排斥反应成为重要问题。计划性肝脏穿刺活组织病理学检查，虽然可以更加迅速、准确地发现排斥反应，但受者依从性可能不足。因此，需要同时提高肝移植医师和受者的认识，推动病理学检查的实施。辅助肝移植治疗NCIMLD后，自体残肝的代谢缺陷可在移植物功能不良时复发。多米诺交叉辅助肝移植后，供肝或自体残肝均可能再次发生NCIMLD。定期监测受者和供者既往NCIMLD的特征性指标，能够有效提示自体残肝和供肝的功能状态，可在一定程度上提示排斥反应等肝损伤问题的出现。推荐意见22：辅助肝移植治疗NCIMLD后，采用定期移植物组织病理学检查和NCIMLD特征指标监测，可以提高排斥反应等移植物特异性损伤的诊断率，推荐作为常规监测方法（证据级别：2b级；推荐强度：强推荐）。推荐意见23：辅助肝移植治疗NCIMLD后，自体残肝和移植物的体积和血流存在动态竞争，建议定期超声检查测定两者门静脉血流动力学指标，定期行腹部CT或MR检查，联合放射性核素肝胆显像检查，明确两者体积和功能体积的变化（证据级别：2b级；推荐强度：强推荐）。辅助肝移植的适应证特殊、技术复杂、临床问题多样。现阶段辅助肝移植技术的普及仍然是其应用的瓶颈问题。大多数国际和国内肝移植中心没有大量开展辅助肝移植，许多肝移植医师仍需跨越早期学习曲线。为保障肝移植等待者的生存获益，具备肝叶移植的技术和经验，具备适用辅助肝移植疾病的多学科处置能力和辅助肝移植主要并发症的多学科处置能力，应成为大量开展辅助肝移植的前提条件。开展辅助肝移植的医师，既需要掌握辅助肝移植的适应证判定、技术要点和并发症监测处置方法，也需要立足辅助肝移植自身的优势与不足，了解相关学科治疗的进展，不断更新对每种适应证风险和获益的认识。随着原发疾病治疗的突破、器官来源的扩展和肝移植等待人群的变化，辅助肝移植的应用策略和应用价值也将不断变化。![]()
详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
