菁英论坛|维生素D缺乏对肥胖症患者免疫系统的影响及减重手术后的管理策略——郑俊贤 周福庆 许晓宁等

肥胖症；减重手术；维生素D；免疫系统；营养管理

肥胖症已成为全球公共卫生危机，其高发的流行趋势不仅对个人健康构成严重威胁，亦对全球及我国医疗卫生系统构成沉重的经济负担。肥胖症及其相关并发症的治疗费用急剧攀升，成为医疗卫生资源分配中的重大考虑因素。减重手术是治疗肥胖症的重要手段，可显著减轻患者的体质量负担，有效改善肥胖症相关代谢指标，为患者带来显著获益。然而，超重或肥胖症人群中维生素D缺乏症发病率为24.0%~98.3%，且减重手术需行消化道重建，可能进一步影响维生素D的代谢和吸收^［1‑2］。笔者结合相关文献，分析归纳肥胖症与维生素D的关系、维生素D缺乏对免疫系统的影响、不同减重手术方式对维生素D状态的影响，以及维生素D的补充策略，旨在为减重手术后维生素D的管理提供实用指导和参考。

一、维生素D及其受体

维生素D是一种脂溶性的开环固醇类化合物，作为一种与众多生物过程密切相关的必需微量营养素，其名称上属维生素类别，但在生物学上扮演着更为复杂的角色——激素原。人体内的维生素D并非直接于饮食摄入，而是通过皮肤在阳光紫外线（290~315nm波长）的照射下内源性合成，由7‑脱氢胆固醇转化而来，形成维生素D₃的前体。皮肤是维生素D的主要来源，能提供人体80%~100%的维生素D需求。然而，维生素D需经过肝脏和肾脏2次羟化过程，才能转化为具有生物活性的1，25‑二羟维生素D₃（骨化三醇）。在肝脏中，维生素D首先被25‑羟化酶（由CYP2R1或CYP27A1编码）催化成25‑羟基维生素D₃（骨化二醇）。这是体内维生素D的主要贮存形式，储存于脂肪组织中，能反映维生素D的营养状态^［3］。然后骨化二醇在肾脏中被1α‑ 羟化酶（由CYP27B1编码）进一步羟化，生成骨化三醇。这一过程受甲状旁腺激素的严格调控，并受到骨化三醇的自身反馈调节。同时，24‑羟化酶（由CYP24A1编码）负责降解骨化二醇和骨化三醇。值得注意的是，参与维生素D代谢的酶，包括25‑羟化酶、1α‑羟化酶和24‑羟化酶，均属于细胞色素P450酶家族。而骨化三醇作为维生素D的主要活性代谢物，能与广泛存在于组织中的维生素D受体结合，发挥激素样作用，因此也被称为D激素。维生素D受体不仅存在于肠道、肾脏和骨骼中，还广泛分布于乳腺、前列腺、胰腺、T淋巴细胞等多种组织细胞中。此外，在某些肿瘤细胞如乳腺癌和结肠癌细胞中也发现了维生素D受体的存在。维生素D在预防佝偻病和骨软化症方面的作用已得到广泛认可和科学验证^［4］。近年来有研究结果显示：维生素D系统在免疫调节方面也发挥着重要的生理作用，这一发现基于将免疫细胞暴露于药理浓度的维生素D代谢产物后所观察到的免疫调节效应^［5］。因此，维生素D不仅作为一种通过皮肤在阳光下合成的脂溶性维生素，还在肝脏和肾脏的代谢过程中转化为具有激素样功能的骨化三醇，广泛作用于体内的多种组织与免疫系统。

肥胖症患者中，维生素D缺乏症普遍存在。多项横断面研究结果显示：不论年龄层次（成人、儿童、老人），维生素D水平与BMI呈显著负相关^［6‑10］。这种动态会对骨骼和肌肉健康造成不利影响，导致肥胖骨质疏松表型^［11］。此外，大型队列研究的孟德尔随机分析结果显示：在调整了年龄、性别和其他混杂因素后，BMI每增加1个单位，维生素D的浓度下降1.15%，且这种关联与腹部内脏脂肪或皮下脂肪组织的积累有关^{［12‑13］}。为了解释肥胖症相关的低维生素D水平，学术界提出多个假说。其中，假说一认为肥胖症可能引发继发性甲状旁腺功能亢进，进而影响肝脏合成骨化二醇的能力^［14］。假说二则涉及肥胖症患者异丙肾上腺素介导的脂肪分解过程，这可能减少了皮下脂肪组织中活性形式的维生素D的释放^［15］。假说三则表示肥胖症人群阳光照射时间不足^［16］。从机制上分析，这些现象与维生素D的脂溶性特性紧密相关，肥胖症患者体内增多的脂肪组织可能作为“储存库”，截留循环中的维生素D，从而降低其生物利用度^［17］。Mallard等^［18］纳入15项RCT的研究结果显示：体质量减轻会小幅度增加血清骨化二醇水平，但尚无剂量反应效应的证据。因此，减肥对于提升血清维生素D水平的影响还需更多研究结果证明。肥胖症患者通常需要比正常体质量患者补充更多的维生素D。最近de Oliveira等^［19］的Meta分析结果显示：肥胖症患者在服用相同剂量的维生素D后，骨化二醇水平较营养良好的人群低约15.2ng/mL（38nmol/L），剂量从每周4000~6000 IU到40000~60000 IU不等。因此，可能需要每天服用4000 IU维生素D预防肥胖症引起的维生素D缺乏。

三、维生素D缺乏对免疫系统的影响

维生素D，其生物活性形式骨化三醇，对免疫细胞具有显著的调节作用。免疫细胞，包括B细胞、T细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞，都表达维生素D受体^{［20‑24］}。当骨化三醇与这些细胞中的维生素D受体结合后，会与细胞核中的类视黄醇X受体‑α形成异二聚体，进而与DNA上的维生素D反应组件结合，影响基因表达^［25］。这一过程对免疫细胞的分化、增殖和功能活动产生重要影响，有助于调节先天性和适应性免疫功能。肥胖症人群中常观察到维生素D缺乏，这与某些炎症性脂肪因子（如TNFα、C反应蛋白和IL‑6）的血清浓度升高呈正相关。维生素D不足会加剧脂肪细胞体积增大、促进脂肪形成基因的表达，并导致脂肪组织中巨噬细胞的浸润，从而加剧肥胖状态。肥胖症被认为是一种低度持久的全身性慢性炎症状态，主要是由于促炎脂肪因子的产生和脂肪组织巨噬细胞的浸润。维生素D缺乏会进一步加剧这种炎症状态，表现为促炎细胞因子（如TNFα和IL‑6）的浓度升高^［26］。同时，维生素D还影响脂肪细胞中去乙酰化酶和腺苷单磷酸活化蛋白激酶的活性，这些分子在调节促炎过程中起着关键作用^［27］。维生素D对免疫系统具有调节作用，可通过影响丝裂原激活蛋白激酶、T辅助细胞分化以及核因子κB等信号通路调节适应性免疫系统的功能^［28］。维生素D能够抑制自体免疫疾病的病理过程，导致更平衡的TH1/TH2反应，从而减少自体免疫的出现^［29］。维生素D缺乏可能削弱免疫系统的正常功能，增加各种免疫相关疾病的风险，包括全身性和器官特异性自体免疫疾病、结核病、败血症、呼吸道感染^{［30‑31］}。此外，维生素D已被证明可通过减少PLT介导的发炎而具有潜在的抗炎作用，能够抑制炎症因子的产生和释放^［32］。维生素D还与多种脂肪因子的分泌和调节有关，这些脂肪因子在食物摄取控制、脂质和葡萄糖代谢以及胰岛素敏感性中发挥着重要作用^{［33‑34］}。维生素D还可以增强肠道细胞和不同上皮连接的屏障功能，从而防止肠道微生物群转移到血液中。因此，维生素D的缺乏可能会影响免疫系统的正常功能，而补充维生素D则可能有助于增强免疫系统的调节能力。Malmberg等^［35］指出：维生素D影响免疫反应的效果很大程度上取决于在感染前后何时补充，感染前补充维生素D更为全面地调节免疫系统，不仅抑制炎症和细胞因子的产生，还促进病原体的清除和组织修复。

四、减重手术方式和维生素D的关系

肥胖症治疗方案涵盖了生活方式的调整、营养干预、药物治疗及减重手术^［36-37］。近年来减重手术的受欢迎程度显著上升。这主要得益于大量证据显示减重手术能实现持续体质量减轻，改善乃至治愈糖尿病等代谢性疾病^［38-41］。随着腹腔镜手术的兴起，减重手术快速发展，能有效持续减重，且患者并发症和死亡率下降、生存率提升^{［42‑47］}。近年来全国减重手术量持续增长，《中国肥胖代谢外科数据库：2023年度报告》指出2023年度数量最多的3种手术方式依次为袖状胃切除术、单吻合口胃旁路术和腹腔镜胃旁路术^［43］。然而，由于减重手术患者术后饮食的摄取有限和肠道吸收减少，加之肥胖症人群术前维生素缺乏的状态并未纠正，维生素（包括维生素D）和矿物质缺乏的风险更高。减重手术类型会直接影响体质量减轻、热量摄入不足和吸收不良的程度。袖状胃切除术是切除80%的胃底和胃大弯以缩小胃容积，保持原有胃肠解剖结构，限制摄入达到减重效果，对肥胖症患者的糖代谢和其他代谢指标改善程度较好^［48-49］。而胃旁路术是同时限制摄入与减少吸收的手术^［50］。有研究结果显示：腹腔镜袖状胃切除术比腹腔镜胃旁路术后1年患者骨化二醇较术前改善更为显著，但患者BMI和矿物质密度相似^{［51‑53］}。大多数研究未报道维生素D和钙的剂量，且只追踪到术后12个月患者情况。这表明目前减重手术后对于维生素D补充的管理策略不足。关于腹腔镜袖状胃切除术和腹腔镜胃旁路术后血清骨化二醇水平的差异可能与腹腔镜胃旁路术后的生理变化有关：（1）腹腔镜胃旁路术中构建的Roux支越长，意味着共同通路（包括远端空肠、回肠和结肠的其余部分）越短，这会导致吸收不良的程度增加^［51］。（2）维生素D的吸收依赖于胆盐的存在，而腹腔镜胃旁路术后胆盐与食物的混合过程可能会延迟^［54］。（3）维生素D的主要吸收部位在空肠和回肠附近，这一区域可能会受到胆汁酸和胰酶延迟混合的影响，从而进一步影响维生素D的吸收效率^{［51，55］}。因此，腹腔镜胃旁路术后可以观察到维生素D缺乏症和代谢性骨病的发生。此外，由于摄入食物未进入十二指肠和饮食中维生素D摄入量较低，可导致钙缺乏症^［56］。这可能导致继发性甲状旁腺功能亢进，其特征是甲状旁腺激素升高、维生素D降低、钙水平降低或正常^［57］。然而，Li等^［58］提出，每天补充维生素D剂量超过800 IU可能有效预防术后维生素D缺乏并提升血清骨化二醇水平。

五、维生素D管理策略

在减重手术日益普及的今天，术后患者的维生素D管理是临床医师和患者共同关注的焦点。维生素D不仅关乎肥胖症患者的骨骼健康，还与多种感染炎症的风险密切相关。必须强调的是，多个证据和指南均建议接受减重手术的肥胖症患者应在术前评估25（OH）D水平^{［59‑63］}。Giustina等^［63］的Meta分析结果显示：无论是采用较为宽松的阈值（<30ng/mL）还是更为严格的阈值（<20ng/mL），维生素D缺乏在肥胖症患者中的发生率（85%）均令人担忧。因此，术前评估25（OH）D水平，是作为定义维生素D状态的可靠生化标记，对于指导后续的补充治疗具有重要意义。患有维生素D缺乏的肥胖症患者在减重手术前都应根据现有指南补充维生素D^［64］。术后维生素D状态的持续监测同样至关重要。尽管临床医师普遍认为患者在减重手术后需要补充维生素D，但具体的补充剂量和类型存在显著差异。Giustina等^［63］的Meta分析结果显示：未补充维生素D的患者术后维生素D缺乏症发生率远高于术前，强调了术后常规评估25（OH）D水平，并根据患者情况制订特定补充方案的重要性。关于补充策略，有研究结果显示：与每天补充剂量<2000 IU比较，术后维生素D补充剂量≥2 000 IU能更有效地降低维生素D不足^{［63，65］}。为了防止减重手术对健康的潜在负面影响，建议患者减重手术后每天补充≥2 000 IU维生素D₃，并定期监测25（OH）D水平^{［62‑63，66］}。对于接受会引起吸收不良手术类型的患者，维生素D的管理策略更为复杂。由于这类手术会导致肠道营养吸收不良，口服补充剂的功效可能会降低。因此，临床医师在考虑补充途径时，应更加谨慎。肌肉内补充剂作为一种有效的替代方案，被推荐用于这类患者^［67］。与口服补充剂比较，高剂量肌肉内补充剂能显著提升血清骨化二醇水平。这一发现为临床实践提供了新的思路，即在特定情况下可将肌内维生素D视为首选给药途径。此外，大多数研究使用维生素D₃制剂，而对维生素D₂制剂的研究相对较少；且由于数据缺乏，无法就使用维生素D₂以外的形式提出具体建议。综上，对于接受减重手术的肥胖症患者，术前维生素D状态评估至关重要。术后，应根据患者情况制订特定的维生素D补充方案，并定期监测骨化二醇水平。对于接受会引起吸收不良手术类型的患者，应考虑使用肌肉内补充剂作为口服补充剂的替代方案， 并由医疗专业人员根据血清骨化二醇水平和骨密度测量结果调整剂量。同时，不论手术前后，肥胖症患者都应增加户外活动时间，促进自然光照射下的维生素D合成，并且考虑联合其他营养素（如钙、镁）的补充。

六、结语

维生素D在人体健康中扮演着多重角色，尤其是骨骼代谢和免疫调节。然而，肥胖症患者由于多种因素，如脂肪组织对维生素D的存储、日光照射不足等，普遍面临维生素D缺乏的风险。减重手术，尽管在控制体质量和改善代谢方面效果显著，但也可能进一步加剧维生素D的缺乏状态。这主要是由于手术后饮食摄入的限制和肠道吸收功能的改变。不同减重手术方式对维生素D状态的影响存在差异，特别是腹腔镜胃旁路术，由于重建Roux支，导致共同通路缩短，以及胆盐与食物混合延迟等生理变化，显著影响维生素D的吸收。腹腔镜袖状胃切除术对其影响较低。因此，在选择减重手术方式时，应充分考虑其对维生素D代谢的潜在影响。在维生素D管理策略方面，术前评估有助于识别维生素D缺乏的肥胖症人群，并指导后续的补充治疗。术后监测则能够及时发现维生素D状态的变化，并帮助临床医师调整补充方案以维持最佳水平。此外，对于接受会引起吸收不良手术的患者，可考虑肌肉内补充剂作为一种有效替代方案。这种给药途径能够绕过肠道吸收障碍，直接提高血液中的维生素D水平。综上，减重手术后的维生素D管理是一个复杂而重要的问题，仍需进一步研究结果完善维生素D管理策略，并推动其在临床实践中的广泛应用。

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