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病例分享 | 跌宕起伏，一波三折——一例难治性ITP患者的升板之路

文摘   2024-06-15 22:47   北京  
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病例基本情况

既往诊疗过程

该患者为49岁的女性，因“血小板减少三年，阴道流血一个月余”收治入院。
回顾既往诊疗史：21年11月，因口鼻皮肤出血，在当地医院就诊，风湿免疫、病毒、肿瘤系列检测正常。骨髓穿刺结果显示，成熟RBC大小不等，部分中心浅染区扩大，巨核5个（成熟无血小板形成）。初步诊断为ITP。给予大剂量地塞米松联合重组人血小板生成素治疗，在第11天的时候进行了第二轮大剂量地塞米松冲击，当时重组人血小板生成素已经用了三周，大剂量的地塞米松冲击了两轮仍然是无效的，血小板只有18*109/L，后加用二线方案美罗华，并且给予了阿伐曲泊帕40mg qd的治疗，血小板升至200*109/L。后阿伐曲泊帕逐渐减停。
22年8月因发热，再次出现血小板的降低，行骨髓穿刺，结果示：有核细胞偏少。成熟RBC大小不等，中心浅染区扩大，可见泪滴红、嗜碱红、椭圆红、裂片红。巨核5个，偶见噬血现象。免疫分型、染色体、髓系肿瘤基因突变筛查以及风湿、病毒、实体肿瘤等指标检测，均为阴性，仍然考虑ITP。患者当时月经量比较多，有失血导致贫血的情况，当地医院选择大剂量的丙球冲击治疗，并给予他克莫司1mg bid，泼尼松15mg的治疗，用药后患者的血小板升到了148*109/L。
22年12月患者由于感染了新冠，血小板再次下跌。再次使用大剂量丙球冲击、重组人血小板生成素治疗，同时加用海曲泊帕7.5mg，治疗的效果还是不错的，血小板再次上升，维持在50*109/L。23年5月，患者再次出现了疾病复发，出现大量子宫出血的症状，当地医院再次给予丙球冲击治疗，联合美罗华700mg，继续口服海曲泊帕7.5mg。3周后海曲泊帕减量为5mg qd，美罗华应用5周后血小板数目未见回升。海曲泊帕更换为阿伐曲泊帕20mg qd、联合双醋瑞因50mg bid，加用小剂量地西他滨3.5mg/m2、西达本胺5mg biw，子宫出血仍然控制不佳，血小板计数未见改善，并新发牙龈出血症状，于23年7月13日收入我院治疗。入院时白细胞正常，中性粒细胞偏高，血小板3*109/L，血红蛋白67g/L，小细胞低色素性的贫血。网织红细胞7.6%。



既往史


患者10年前曾行“宫颈息肉”切除；有红细胞、血小板输血史；“青霉素”过敏史。


入院查体及相关检查


入院查体示血压：98/56 mmHg。精神差，睑结膜苍白，皮肤和口腔黏膜散在的出血点、瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大，胸骨无压痛，肝脾肋下未触及。
大便常规：黄色，潜血阳性。
凝血：无明显异常。
风湿系列、甲功系列、淋巴细胞亚群：抗B2-糖蛋白1抗体IgA/G/M略高。
病毒筛查：乙肝、丙肝、HIV阴性。
肿瘤系列：无明显异常。
血小板糖蛋白抗体（GPIb/IX、IIb/IIIa,GMP140）、 Coombs试验：阴性。
肝肾功生化、乳酸脱氢酶：无明显异常。
贫血系列（小RBC）:血清铁偏低，可溶性转铁蛋白受体升高。

初步诊断


结合两次骨髓穿刺、活检结果、外周血指标，诊断考虑慢性ITP。目前有子宫不规则出血，牙龈出血，出血较为严重，出血评分5分，既往多种治疗无效，属于难治型重症ITP，合并缺铁导致的中度贫血。


第一次入院


住院第1天患者因为牙龈渗血不止，阴道也是流血不止。给予rhTPO 300iu/kg ih qd，阿伐曲泊帕加量至40mg qd，双醋瑞因 50mg bid，地西他滨、西达本胺间歇期，同时加了一些止血的药物，给予补充铁剂。
住院第2天，患者出现反酸症状，间断头痛，乏力无改善，出血未减轻，我们看到血红蛋白下降至51g/L，血小板只有10*109/L，给了罗普司亭 250mg（3ug/kg）治疗，同时加用了达那唑 200mg bid，维A酸 10mg bid，阿伐曲泊帕、rhTPO继续使用，同时给予输血治疗，患者尿常规示细菌感染，白细胞高，给予左氧氟沙星抗感染治疗，但是患者第三天的时候进一步病情恶化，出现了呕血，暗红色的量约200毫升，阴道流血量的增加，皮肤也出现了新鲜的出血点，瘀斑增多，心率增快，血压出现了下降的情况，出现失血性休克，积极给予上消化道出血的处理，禁食，补蛋白、补血浆、红细胞、血小板，PPI、生长抑素；口服止血及缩血管药物。子宫不规则出血处理：缩宫素+垂体后叶素+宫腔球囊放置术，紧急压迫止血。
因为患者出血量比较大，我们也还给予重组凝血因子重组凝血因子Ⅶa：5mg iv一次（63ug/kg）。停用：达那唑、维A酸、rhTPO、阿伐曲泊帕、西达本胺、口服铁剂。入院第五天未再呕血；子宫、皮肤、口腔出血较前减轻，血压等生命体征平稳。血红蛋白67g/L，血小板3*109/L，因为考虑口服铁对胃肠道有刺激作用，我们改成了静滴麦芽糖铁1000mg，同时联系妇科给她做了子宫内膜射频消融术，同时围手术期给予输血支持治疗，考虑当时患者病情较重，为降低手术风险，子宫内膜未全部彻底被消融掉，存在少量出血的情况。
住院第7天，患者仍有阴道少量出血，并出现发热，体温最高38度。考虑患者之前使用过免疫抑制剂，长时间慢性子宫不规则出血，且子宫消融术后存在粘膜损伤，宫腔感染可能性极大，给予美罗培南、替考拉宁抗感染治疗。复查血小板3*109/L，，第2周罗普司亭加到500ug ih qw，继续应用第2疗程地西他滨 6.4mg ivdrip×3d。
第10-14天的时候，患者发热得到控制，无新发出血灶，血小板10*109/L，患者一般状况稳定，准予出院，出院后继续使用罗普司亭，地西他滨。


第二次入院



患者出院后， 因残留的子宫内膜出现不规则出血，每4周注射一次戈舍瑞林。7月28号注射该药后，出现了发烧，体温最高到了39.2℃，并出现了新的出血点并逐渐增多，全身的散在的红色皮疹伴有瘙痒，还有伴有双下肢的一个酸痛。我们考虑利妥昔单抗血清病一般发生于用药两周内，患者使用利妥昔单抗至今将近10周了，考虑戈舍瑞林过敏导致的药物热可能性更大。于7月29日再次收治入院，给予抗过敏的治疗：糖皮质激素、维生素C、葡萄糖酸钙、外用药。升板治疗维持原方案。




第3天以后，因为患者仍发热，体温峰值较前降低。我们就让他去做了一个肺部CT，肺部CT示斑片状的磨玻璃渗出影，由于该前期患者有免疫抑制剂的用药的病史，尤其是美罗华的用药史，所以不能排除有真菌感染的可能性，给予伏立康唑静滴，并且即开始了第三周的罗普司亭的治疗。入院第6天，患者的血小板8*109/L，没再出现发热，全身也没有出现新的出血病灶，但是血小板还是偏低，考虑之前应用他克莫司有效果，所以加用他克莫司，因合用伏立康唑，他克莫司减量，起始剂量为0.5mg bid。地西他滨仍然是按疗程使用。
入院第9天，患者的皮疹逐渐消退，皮肤上也减轻了，全身也没再出现新鲜的出血点，开始第4周的罗普司亭治疗，第3疗程的地西他滨应用，血小板升至147*109/L。
2天后，血小板升至498*109/L。
综合其本次治疗史，使用四次罗普司亭后，血小板升至147*109/L，最高达到498*109/L了，在血小板下降到250*109/L以下后，给予每周250ug罗普司亭治疗，同时口服他克莫司。伏立康唑停用后，他克莫司加量至1.0mg bid，根据血药浓度调整剂量。随访至今近一年，患者持续应用罗普司亭+他克莫司，血小板计数波动在150-250*109/L，无出血、血栓、感染等事件。

总结

ITP发病机制复杂，包括体液免疫和细胞免疫在内的多种免疫途径参与其中。ITP发病机制在不同个体具有异质性，单一用药时常不能达到或维持理想的疗效。在排除相关禁忌后，可考虑具有不同作用机制、不同起效时间的药物进行联合治疗。
重症ITP目前一线联合治疗的首选方案是大剂量地塞米松联合rhTPO或TPO受体激动剂。对于难治性重症ITP患者而言，建议考虑起效较快、有效率较高的TPO-RA联合（免疫抑制剂±FcR阻断剂）。

作者简介

邵琳琳 | 副主任医师

山东大学齐鲁医院

山东大学齐鲁医院血液科副主任医师

中国老年医学学会血液学分会血小板疾病委员会委员

北京癌症防治学会止血与血栓专业委员会委员

山东生物医学工程学会生物定向治疗委员会委员

以第一作者/通讯作者在LancetHaematology、J Thromb Haemost、British Journal of Haematology等杂志发表SCI文章

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