mRNA CAR-T二期临床试验成功，公司股价却暴跌35%！
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2024-07-04 19:29
上海
预计阅读时间：6分钟
2024年7月2日，Cartesian Therapeutics一天连发4篇新闻稿，“好消息”不断。其中，Descartes-08是Cartesian首发管线，也是全球首款进入临床阶段的mRNA CAR-T疗法，备受瞩目。此次Descartes-08不仅2b期临床试验成功，还将适应症近一步拓展到SLE中，受消息面影响，公司股价本应高涨才对。可实际上截止7月2日收盘，Cartesian股价暴跌35%。
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Cartesian股价（图片来源：雪球）1、考虑Cartesian本就是为了对冲PIPE（私募股权）融资的短期影响，才放出上述利好消息。2、考虑Descartes-08在gMG的2b期实际结果不及市场预期。根据新闻稿披露，在经调整的意向治疗（mITT）人群中（n=26），Descartes-08治疗组有71%（10/14）的受试者在治疗第3个月时的MGC评分改善了5分或5分以上，而安慰剂组只有25%（3/12）（p=0.018），达到显著差异。安全性方面，Cartesian尚未发现细胞因子释放综合征病例与免疫效应细胞相关神经毒性综合征病例。结果很不错，甚至有Leerink Partners 的分析师称该结果为，“肿瘤学以外CAR-T疗法领域的关键转折点。”早在今年5月，Cartesian更换了该试验的主要临床终点，从重症肌无力日常活动量表（MG-ADL）转成重症肌无力复合量表（MG-C），原MG-ADL降为次要终点。须知，目前已获批gMG适应症的新药，包括Argnex/再鼎的艾加莫德、UCB的rozanolixizumab均是以MG-ADL作为试验终点。在先前的研究中，Cartesian使用了MG-C、MG-ADL、MG-QoL-15r以及QMG四种量表对受试者进行评估。其中，在治疗12周时，使用MG-C量表的患者相较于基线的改善最大。![]()
治疗后第 12 周的平均评分变化（图片来源：Cartesian官网）虽然MG-C量表对Cartesian更有利，但这并不代表替换终点不好，相反MG-C更能准确地衡量治疗的整体效果。MG-C结合了常用的MG-ADL、QMG和MMT三个量表的综合量表，也比较新（2008年制定，MG-ADL制定时间为1999年）。![]()
MG-C量表与MG-ADL量表预览（表格来源：IgG先锋）在此次临床试验中，Descartes-08治疗组在第3个月时的MG严重程度量表上，均表现出显著改善（平均MG-ADL = -5.6；MGC = -8.3；QMG = -5.0；QoL-15r = -7.9）。并且一般认为，MG-C出现3分改善就具有临床意义，而Cartesian使用采用是更为严格的5分。（至于3分改善的数据，Cartesian并未披露）Cartesian在分析此次2b期临床试验数据时，剔除了在社区诊所接受治疗的9例受试者，仅保留26例在学术医疗中心入组的受试者，进而在mITT人群中得出了“71% vs 25%”的试验数据。![]()
Descartes-08在gMG的2b期临床试验设计（图片来源：Cartesian官网）不过，Cartesian还公布了遵循计划书群体（per-protocol population）的31例受试者分析结果，Descarte-08组与安慰剂组的反应率分别是69%和33%（P=0.048），同样显示出统计学差异。在治疗组与安慰剂组中，罹患胸腺瘤的受试者比例并不均衡。安慰剂组有42%的受试者患有胸腺瘤，但Descartes-08组却无人罹患。同时，安慰剂组受试者胸腺摘除的比例要远高于治疗组21% vs 58%（n=3/7）。![]()
治疗组与安慰剂组受试者分布（图片来源：Cartesian官网）在一篇发表于《新英格兰医学杂志》的随机对照研究（RCT）表示，在不伴胸腺瘤的MG的患者疾病早期行胸腺切除术，可降低时间加权的MG定量评分（QMGS），即不平衡的受试者比例极有可能影响最终评分结果。不过，考虑到该试验样本量较小，影响较为有限，仍需等待三期临床数据。综上所述，虽然Descarte-08在用于gMG的研究中存有疑虑，但对实际结果的影响并不大。Cartesian的股价大跌更多考虑PIPE融资影响，毕竟如果是临床数据出现问题，股价很难回升。在新闻稿披露的第二天，即7月3日，Cartesian股价回升至17.62美元/股，涨幅为11.73%。![]()
去年，FDA对所有在美上市CAR-T产品发出了黑框警告，因为传统的病毒DNA转染方式可能会引起DNA的随机插入而引发T细胞肿瘤的产生。而mRNA CAR-T，以mRNA为基础、不会整合到T细胞的基因体，理论上能够减少与DNA相关的毒性。除了安全性更高，传统CAR-T治疗的另一个巨大挑战是CAR-T细胞输注入人体内接触抗原后会产生进一步扩增，而这种扩增并不可控。因此，疗效方面也具有不确定性。根据Cartesian官网表示，Descarte-08可通过多次给药，帮助CAR-T细胞在患者体内更好的扩增。同时，这也可以避免清淋，减少患者化疗产生的副作用及治疗的不便利。未来，mRNA CAR-T能否成功用于自免疾病、甚至实体瘤，仍需更多的临床数据证明。药时代也将持续关注。![]()
封面图来源：pixabay
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