炎症是机体应对感染、损伤等病理状态的一种防御反应，但过度或慢性炎症会导致多种疾病的发生发展。线粒体，在调节炎症反应中扮演着至关重要的角色，其调控机制涉及多个复杂的方面。
一、线粒体与先天性免疫信号通路的交互作用
▐ 线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）主导的免疫信号传导
在抗病毒先天性免疫防御体系中，线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）位于核心地位。当RNA病毒入侵细胞时，细胞内的模式识别受体（如RIG - I样受体）就像敏锐的探测器，能够迅速识别病毒的RNA。
随后，这些受体会与定位于线粒体的MAVS蛋白发生相互作用。
被激活的MAVS蛋白如同一个信号枢纽，开始招募一系列下游的关键信号分子，其中肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）家族成员备受瞩目。
这一招募过程就像多米诺骨牌的起始推动，会进一步激活转录因子干扰素调节因子（IRF） - 3和核因子 - κB（NF - κB）。
IRF - 3被激活后，会诱导Ⅰ型干扰素（IFN - α/β）的表达，这种干扰素是抗病毒的重要武器；而NF - κB的激活则像是打开了炎症因子的生产阀门，促使白细胞介素 - 1β（IL - 1β）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等多种炎症因子大量产生，从而全面启动先天性抗病毒免疫反应。
▐ 线粒体对Toll - 样受体（TLR）信号通路的精细调节
在巨噬细胞等免疫细胞中，线粒体与Toll - 样受体（TLR）信号通路存在着微妙的联系。线粒体的活性氧（ROS）生成以及线粒体动力学（融合与分裂）状态就像两个隐藏的调节旋钮，影响着TLR4信号通路的传导。
在正常的生理状态下，当线粒体功能正常且ROS的生成维持在适当的水平时，就如同给TLR4信号通路的传导提供了一个稳定的环境，有助于其适度激活。这种适度的激活能够促使炎症反应正常启动，从而有效地应对病原体的感染。
然而，一旦线粒体功能出现失调，例如ROS过度产生或者线粒体动力学发生异常，就如同在精密的信号传导机器中放入了干扰因素，可能导致TLR4信号通路出现异常的激活或者抑制，进而对炎症反应的强度和持续时间产生显著的影响。
二、线粒体活性氧（ROS）：炎症调控的双刃剑
▐ ROS作为炎症信号分子的积极角色
线粒体是细胞内ROS的主要发源地之一。在正常的生理状况下，低水平的ROS并非是一种无用的副产物，而是作为一种信号分子活跃在细胞内的多种信号传导进程中，其中就包括炎症信号通路。
例如，适度浓度的ROS能够激活NF - κB信号通路，就像一把钥匙打开了炎症因子转录和释放的大门。
在感染或者组织损伤发生时，线粒体的ROS产量会显著增加，这种增加的ROS就像是一种危险警报信号，及时告知免疫系统有异常情况出现，从而触发炎症反应。
此外，ROS还能够对炎症细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞等）的功能进行调节，例如增强巨噬细胞的吞噬能力和杀菌活性，使炎症防御机制更加完善。
▐ ROS过量引发的炎症损伤恶性循环
然而，线粒体就像一个微妙的平衡器，一旦功能出现障碍，就可能打破ROS的产生与清除之间的平衡。当ROS的产生量超出了细胞内抗氧化系统的清除能力时，过量的ROS就会如同脱缰的野马，对细胞内的生物大分子（如蛋白质、脂质和DNA）造成严重的氧化损伤。
这种氧化损伤会在细胞内引发应激反应，进一步加剧炎症反应，形成一种恶性循环。与此同时，过量的ROS还会导致线粒体膜电位下降、线粒体通透性转换孔开放等严重后果，进而释放出更多的促炎因子，如细胞色素c等，这无疑会加重炎症损伤，甚至可能诱导细胞凋亡，使炎症情况雪上加霜。
三、线粒体自噬：炎症调节的清道夫机制
▐ 线粒体自噬清除受损线粒体以缓解炎症
线粒体自噬是细胞内一种高度选择性的自我清理机制，其目标是清除那些受损或者功能失调的线粒体。当线粒体遭受损伤时，例如受到病原体的感染或者遭受氧化应激的打击，细胞就会启动线粒体自噬机制。
在这个过程中，受损的线粒体被包裹进自噬体，随后自噬体与溶酶体融合，在溶酶体内部进行降解。
这一过程就像是在细胞内进行的一场精准的垃圾清理行动，它能够有效防止受损线粒体释放出过多的ROS和促炎因子（如线粒体DNA（mtDNA）等），从而减轻炎症反应。
例如，在某些炎症性疾病中，增强线粒体自噬能够显著减少炎症细胞因子的释放，进而改善疾病的症状。
▐ 线粒体自噬缺陷与慢性炎症的紧密联系
如果线粒体自噬机制出现漏洞或者缺陷，那么受损的线粒体就无法及时被清除，这些“问题线粒体”就会在细胞内逐渐积累。
这些积累的受损线粒体会像一个个不断释放有害物质的源头，持续释放ROS和mtDNA等促炎物质，从而激活炎症信号通路，导致慢性炎症的发生。
在一些与衰老相关的慢性炎症疾病（如骨关节炎、动脉粥样硬化等）中，随着年龄的增长，线粒体自噬功能逐渐下降，这种功能的衰退被认为是这些疾病发生和发展的一个重要因素。
四、线粒体代谢与炎症代谢重编程的协同作用
▐ 代谢重编程对炎症细胞功能的重塑
在炎症反应的进程中，免疫细胞（如巨噬细胞）会经历代谢重编程。从静息状态下以氧化磷酸化为主的代谢模式转变为炎症激活状态下以有氧糖酵解为主的代谢模式。
线粒体在这种代谢重编程过程中发挥着不可替代的关键作用。
例如，在巨噬细胞中，当受到炎症刺激时，线粒体的代谢会进行调整，使得线粒体产生的中间代谢产物（如柠檬酸等）更多地被用于支持糖酵解途径，从而为炎症细胞的功能（如吞噬作用、炎症因子产生等）提供充足的能量和物质基础。
▐ 线粒体代谢产物对炎症信号的直接调控
线粒体代谢所产生的一些产物还能够直接对炎症信号进行调节。以琥珀酸为例，它是三羧酸循环中的一种重要代谢产物。在炎症反应期间，细胞内琥珀酸的水平会显著升高。
升高的琥珀酸能够抑制脯氨酸羟化酶（PHD）的活性，从而稳定缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）。稳定的HIF - 1α会进一步激活炎症相关基因的表达，从而推动炎症反应的发展。
线粒体调节炎症的机制是一个涉及多种途径和分子相互作用的复杂网络。深入理解这些机制，有助于我们进一步揭示炎症相关疾病的发病根源，为开发新型的治疗策略提供重要的理论依据。
推荐阅读：
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