线粒体在健康调节和疾病进展中起着关键作用，线粒体功能障碍的调控机制涉及多个方面，今天我们对其调控机制的进行归纳：
▐ 线粒体动态平衡
线粒体形成一个动态且相互连接的网络，会发生分裂（fission）和融合（fusion）事件。
这种平衡的形态转换，从分裂的线粒体到相互连接的线粒体，不仅有助于确保线粒体功能，还可以通过适应细胞代谢状态来响应细胞需求，调整网络。
分裂：线粒体分裂将受损的线粒体区域分割成小的线粒体，以便通过细胞自噬进行降解。如果损伤已不可逆转，那些小线粒体就需要被排除出网络以进行降解。
融合：线粒体融合则有助于将健康的线粒体区域与受损区域重新结合，以减轻功能障碍。这种融合与分裂的平衡对于维持线粒体稳态至关重要。
剑桥大学的研究人员发现线粒体分裂蛋白1（MTFP1）并不是促分裂因子，而是发挥抑制线粒体内膜（IMM）融合的作用。
MTFP1通过抑制线粒体融合来调控线粒体内膜的质量控制并维持线粒体DNA（mtDNA）水平。MTFP1抑制线粒体融合，以分离和排除受损的线粒体内膜亚结构域，并将其从网络中排除出去。
随后，外周分裂确保将它们分离成小的MTFP1富集的线粒体（small MTFP1-enriched mitochondria，SMEM），这些小线粒体可以通过细胞自噬被分解。MTFP1依赖的线粒体内膜质量控制对于维持基本的类核（nucleoid）循环和维持细胞中线粒体适当的mtDNA水平至关重要。
▐ 线粒体质量控制（MQC）
线粒体质量控制机制包括多种途径，如线粒体自噬、线粒体蛋白酶和线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）等，这些机制共同协作以维持线粒体稳态。
线粒体自噬：受损的线粒体通过线粒体自噬途径被降解，从而确保线粒体网络的健康和功能正常。例如，PINK1/Parkin依赖性通路在氧化应激下被激活，诱导线粒体衍生囊泡（MDV）的形成和线粒体自噬。
线粒体蛋白酶：线粒体蛋白酶通过重折叠或蛋白水解错误折叠的蛋白质来维持线粒体蛋白稳定。
UPRmt：氧化应激激活哺乳动物UPRmt的四个不同轴，即ATF5-UPRmt轴、Sirtuin-UPRmt轴、ERα-UPRmt轴线和HSPs-UPRmt轴线，促进线粒体恢复并维持蛋白稳定。
▐ 关键调节因子
AMPK：AMPK是一种能量传感器，可检测AMP/ATP比率以响应线粒体ROS，并在低能量环境中被激活。
当AMPK被激活时，它会提高NAD+/NADH比率，并磷酸化sirtuin 1（SIRT1），从而使PGC-1α脱乙酰。它还可以直接磷酸化PGC-1α，同时抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的作用。
激活的PGC1α共同激活NRs/TFs，并调节编码线粒体生物发生相关蛋白的核靶基因。AMPK通过激活NRF-1促进线粒体生物发生，控制线粒体质量控制，其药理学激活可促进线粒体裂变。
AMPK信号通路还激活线粒体融合和自噬，减轻心脏I/R损伤。急性运动诱导的线粒体氧化应激启动AMPK激活，导致磷酸化Ulk1依赖的线粒体自噬。AMPK在能量应激下易位到MAM，与MFN2相互作用启动线粒体裂变和自噬。
AMPK还磷酸化并激活MCU，促进Ca2+进入线粒体以增强呼吸。因此，AMPK是细胞能量平衡的关键调节因子，对代谢紊乱和增强线粒体恢复力至关重要。
mTOR：mTOR是一种蛋白激酶，属于PIKK家族，负责协调细胞生长、代谢和自噬。它通过调节特定基因表达和翻译过程来控制线粒体功能。
mTORC1和mTORC2两个复合物分别通过不同的机制影响线粒体代谢和细胞存活。mTORC1抑制线粒体呼吸，促进有氧糖酵解，而mTORC2则通过磷酸化过程调节线粒体代谢。
Sirtuins：Sirtuins是细胞代谢、应激反应和寿命的关键传感器，与NAD+和NADH的比率紧密相关。线粒体去乙酰化酶（SIRT3-5）是NAD+依赖性脱酰化酶家族的一部分，具有线粒体定位信号。
其中，SIRT3与ATP合酶相互作用，对线粒体膜电位恢复至关重要。SIRT3缺失会降低抗氧化酶水平，加剧线粒体损伤。SIRT4特异性抑制PDH活性，而SIRT5支持NADPH稳态和抗氧化防御。
▐ 线粒体DNA（mtDNA）的调控
线粒体DNA的拷贝数在细胞水平上受到严格调控，但其潜在调控机制尚不完全清楚。
MTFP1通过调控线粒体融合来影响mtDNA拷贝数，表明线粒体动态平衡与mtDNA水平之间存在密切联系。
▐ 免疫与炎症反应
线粒体功能障碍还可以通过影响细胞的死亡方式和免疫反应来指导免疫结果。例如，富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）通过维持线粒体稳态来控制先天免疫。
LRRK2G2019S等位基因会扰乱线粒体稳态，并重新编程巨噬细胞中的细胞死亡途径（焦亡→坏死性凋亡），从而指导免疫结果。
此外，线粒体DNA的释放和识别也可以触发炎症反应，通过TLR等受体介导的信号通路来协调免疫反应。
线粒体功能障碍的调控机制涉及多个方面，包括线粒体动态平衡、线粒体质量控制、关键调节因子、线粒体DNA的调控以及免疫与炎症反应等。这些机制共同协作以维持线粒体稳态和细胞健康。
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