【研究背景】
01 宏基因组学寻找关键微生物
动物模型：广谱抗生素（ABX）处理的5xFAD小鼠 研究技术：纳米孔宏基因组测序 研究思路及结果：
动物模型：断奶、4.5月龄和12.5月龄的5xFAD小鼠和3xTg-AD小鼠 动物实验：【认知功能】Morris水迷宫实验（MWM）、情景恐惧条件实验（CFC）、新物体识别实验（NOR）；【突触可塑性】长时程增强（LTP）；【神经炎症】；【髓鞘退化】 研究结论：B. ovatus能够在不同疾病阶段及不同AD小鼠模型中降低Aβ沉积，改善上述功能。
Fig 2. B. ovatus改善AD病理及功能
代谢组学分析：5xFAD小鼠和WT小鼠的代谢物组成存在显著差异，共发现37种代谢物显著变化，其中溶血磷脂家族成员（包括LPC、LPA、LPE等）显著减少。
肠道细菌与溶血磷脂水平的相关性：拟杆菌属的丰度与17种溶血磷脂代谢物的水平呈正相关；梭菌属的丰度与这些代谢物的水平呈负相关。
ABX和B. ovatus的影响：在ABX处理的5xFAD小鼠中，LPC水平得到恢复；B. ovatus治疗也显著提高了5xFAD小鼠血清中的LPC水平。
【LPC对AD病理和认知功能的作用】
动物模型：断奶、4.5月龄和12.5月龄的5xFAD小鼠和3xTg-AD小鼠
研究结果：腹腔注射LPC能够在不同疾病阶段及不同AD小鼠模型种显著降低Aβ沉积，改善认知功能，增强突触可塑性，缓解神经炎症与髓鞘退化。
Fig 3. 血清中LPC与肠道微生物丰度相关，可减轻AD的病理变化
03 PLA2是拟杆菌发挥作用的关键酶
【PC治疗与Aβ负担的关系】
实验设计与结果：
【B. ovatus 的PLA2可能在PC水解成LPC的过程中起关键作用】
克隆与表达：从 B. ovatus 中克隆了Pla2基因，并将其插入到表达载体 pET-21b(+) 中；在 E. coli BL21 菌株中异源表达该基因，生成 E. coli-PLA2
进一步实验：通过将E. coli-PLA2补充到5xFAD小鼠中，观察到E. coli-PLA2处理组小鼠的海马区Aβ斑块负担显著减少。
Fig 4. 拟杆菌的PLA2将PC降解为LPC
【铁死亡机制的提出】
实验方法：单细胞RNA测序（scRNA-seq）
动物分组：LPC+5xFAD组、未处理的5xFAD组、对照组小鼠
主要发现：在5xFAD小鼠中，神经元基因的表达显著上调，富集的通路包括氧化磷酸化、活性氧（ROS）代谢、热生热等，这些通路与铁死亡和神经退行性变密切相关。
铁死亡的验证：在5xFAD小鼠海马神经元细胞中观察到，ROS和脂质过氧化水平显著升高；出现典型铁死亡特征：线粒体变小、线粒体膜破裂。
LPC与铁死亡抑制剂Lip-1的对比研究：Lip-1处理与LPC治疗表现出相似的效果：显著减少Aβ斑块负担、改善认知功能、降低ROS和脂质过氧化水平。
RNA-seq+PCR+western：LPC诱导了整体基因表达的显著变化，有编码ACSL4蛋白的基因，这是铁死亡的重要调控因子，可促进多不饱和脂肪酸（PL-PUFAs）整合到磷脂中。
非靶向脂质组学：在5xFAD小鼠中，PL-PUFAs水平显著升高，LPC治疗可逆转这些变化，尤其降低了与铁死亡密切相关的磷脂酰乙醇胺-花生四烯酰胺（PE-AAs）、PE-AdAs、磷脂酰胆碱-多不饱和脂肪酸（PC-PUFAs）。
样本：AD患者和年龄匹配的健康对照者的粪便样本 结果：在AD患者中，拟杆菌属（Bacteroides）丰度显著降低；梭菌属（Clostridium）丰度略有升高；在健康对照者中，粪便样本中B. ovatus的丰度最高
样本：AD患者和年龄匹配的健康对照者的血清样本 结果：AD患者的血清中LPC浓度显著降低
Fig 7. AD患者存在拟杆菌属与LPC表达下降
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图文：仓观
审核：宏观
编辑：仓观
编审：博观
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