【合成经验】甲酸铵脱苄基或Cbz后酰基化是不是有原料M+28的副产物?

学术   科学   2024-07-23 08:01   上海  

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苄基和Cbz是常见的胺基保护基(氨基保护汇总),甲酸铵, Pd/C,MeOH, 回流条件下是一种非常常用的脱保护方法,此方法操作简便,安全(不用氢气),反应体系干净,后处理简便等优点。反应脱保护后,通常会紧接着进行酰基化反应,不管是用酰氯直接进行酰基化,还是利用缩合剂和酸进行酰基化,在LCMS上偶尔会发现原料胺分子量(M)加28的峰。此M+28的副产物通常和产物极性相近,对后处理纯化带来了很多麻烦。

通过分析发现此副产物很可能就是上一步残留的甲酸铵或甲酸导致的。脱保护后,如果后处理不仔细,水洗次数太少,会残留少量的甲酸铵,引起下方图示的副反应。但是有时经过反相柱层析纯化后还是有此副产物生成,小编认为可能是由于脱保护时,甲酸铵加热分解部分氨气跑掉,多余的甲酸和产物胺形成了甲酸铵盐,此甲酸铵盐如果不用碱游离,势必导致下方图示的副反应。

解决办法:

脱保护后,过滤,浓缩,加入保护碳酸氢钠水溶液和有机溶剂振荡,分液,有机相水洗几遍后再进行进一步纯化,或者直接用于下一步反应。可有效避免此副反应进行。


其他副反应:
另外苄基或Cbz保护的胺在Pd/C催化下脱苄基或脱Cbz时,如果用醇作为溶剂还会出现还原胺化的副反应。这可能是由于钯或Raney Ni等催化剂具有氢转移能力,既可以转移氢气,也可以转移醇的氢将其氧化为醛酮。生成的少量的醛酮和生成的胺在此条件下很容易进行还原胺化反应。但此过程通常相对缓慢,因此脱保护的反应时间尽量缩短,可以有效避免还原胺化副反应。

相关反应
Borch还原胺化反应
Leuckart–Wallach反应
Eschweiler-Clarke反应(Eschweiler-Clarke Reaction)


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