高通量筛选、机器学习和基因编辑等前沿技术正推动肿瘤进化机制探索和新药开发，以降低肿瘤死亡率。然而，由于经济成本高（1-20亿美元）和试验时间长（10-15年），新药的临床转化明显慢于预期将传统临床批准的药物转变为具有可定制治疗性能的新药，是一种低成本、短周期的药物研发（R&D）模式。由于临床前和I期临床试验已经建立了传统药物的分子结构、药代动力学和药效学，对其原始结构和功能的合理修饰可以在不损害生物安全性的情况下提高疗效，从而简化临床前药物筛选（如化学优化、药理学、毒理学和安全性评估）。传统药物的纳米工程旨在平衡药物疗效和毒性，更有效地将药物分子输送到病理部位。从食品药品监督管理局（FDA）批准多柔比星作为首个抗肿瘤纳米药物开始，已有20多种纳米药物获得临床许可，100多种制剂处于临床前或临床验证阶段。
作为Radiogardase（FDA于2003年批准的孤儿药）中的活性成分，普鲁士蓝（PB）一直是众多纳米药物制剂中备受追捧的候选药物。通过纳米化学工具的改进，纳米级PB在继承固有的配位聚合物特性（如孔隙率、低密度和大比表面积）的同时，具有可调节的大小、形状和表面，从而能够有效负载药物分子和治疗敏化剂。然而，功能试剂的负载增加了大规模生产的复杂性，其脱靶释放风险加剧了系统评估难度，阻碍了PB基纳米药物从实验室试验向产业化的突破。由于丰富的铁（Fe）位点和独特的结构单元（(FeII–CN–FeIII），纳米级PB还表现出优异的光学、磁性和酶性能，在现代纳米医学中具有广阔的前景，如光热疗法（PTT）、催化疗法、光声（PA）成像、磁共振（MR）成像和其他治疗应用。然而，刺激源穿透深度低、内源性催化底物有限以及肿瘤对热和氧化应激的耐药机制等问题，阻碍了PB的抗癌治疗应用。鉴于PB系统内丰富的晶格点和间隙空隙，治疗性离子位点取代已成为“旧药新用”的重要方法，进一步优化纳米级PB并增强其治疗功能，有望省略额外的药物负载，避免外部能量场引入，并克服传统的耐药机制。
图1 镱掺杂重组的普鲁士蓝用于肿瘤代谢干扰治疗机制示意图（摘自ACS Nano）
近几十年来，基于镧系元素（通常称为稀土元素）的肿瘤诊断和治疗蓬勃发展。镱（Yb）、钕（Nd）和钐（Sm）等镧系元素离子基于其近红外（NIR）发射，已经实现了对不同组织深度肿瘤结构的实时发光监测。此外，基于钆（Gd）的商用MRI造影剂，如Dotarem（Gd-DOTA）、Magnevist（Gd-DTPA）和Omniscan（Gd-DTPA-BMA），为肿瘤检测和治疗监测提供了巨大的成像优势。碳酸镧（La2(CO3)3 ，英文名Fosrenol），可以结合磷酸盐并减轻透析患者的高磷血症。此外，氯化铈（CeCl3）能够扰乱蛋白质稳态并导致线粒体功能障碍，从而触发肿瘤氧化应激。镧系元素基配位化合物和纳米晶体介导的生理干预机制可能不同于镧系元素离子，并且比镧系元素离子介导的生理干预机制更复杂。III期临床试验中，Xcytrin（d-texaphyrin）特殊的氧化还原特性阻止了肺癌的脑转移。同时，Yb-八乙基卟啉复合物通过内质网应激途径诱导肿瘤细胞凋亡。近期，有学者设计了基于La的纳米晶体破坏溶酶体膜，以实现肿瘤焦亡。然而，镧系元素离子/络合物的低生物利用度和其在生理条件下形成不溶性镧系元素盐和氧化物的易感性，是阻碍其治疗效果的首要问题。相比之下，开发镧系元素作为肿瘤治疗诊断学中的生物活性纳米晶体是一种有效方法。目前，尚未有研究报道用镧系元素取代PB位点来设计新型纳米药物并深入挖掘其内在抗癌性能。
该研究通过一步合成法制备了一系列含镧系元素的PB纳米颗粒（NPs）。通过比较镧系元素离子的掺杂含量和利用率以及其固有的抗癌性能，Yb基PB在众多含镧系元素的PB中脱颖而出，优于镧（La）、铕（Eu）、钆（Gd）、钬（Ho）、铒（Er）和铥（Tm）基PBs。此外，综合考虑微观形态、尺寸分布、元素组成、原料利用率和晶体结构等多个指标，选择指标均衡的富镱PB NPs作为抗肿瘤候选药物。该候选药物将Yb离子的治疗诊断功能整合到PB纳米单元中，同时提高了PB的弱抗癌作用和Yb离子的低生物利用度，对老药新用和纳米药物实用化具有重要意义。值得注意的是，富含Yb的PB NPs的抗癌机制涉及哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）和腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路，有效干扰肿瘤细胞内的合成代谢、分解代谢和稳态。与以往研究相比，该研究的主要优势如下：（1）研究了PB纳米晶体中镧系元素的引入机制，（2）阐明了Yb引入PB纳米晶体的调节作用和取代途径，（3）补充了现有Yb介导的生物学效应的内容，（4）整合了PB NPs和Yb离子的优点并改善其劣势。总之，该研究是药物再利用的一次尝试，为“老药新用”的新型治疗诊断纳米药物的开发提供了重要指导。
参考消息：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c16547#
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