张旻教授解读《支气管激发试验临床应用中国专家共识》：其适应证和禁忌证？假阳性和假阴性考量？

首先，我们为何会编写《支气管激发试验临床应用中国专家共识》（点击前方蓝字可跳转阅读）？目前轻度、部分中度以及不典型哮喘的主要诊断挑战在于“诊断”，重度哮喘更重要的是“治疗”，轻度及不典型哮喘患者的肺功能测试结果可能正常或接近正常，因此支气管舒张试验阳性率极低，但其阴性不能排除哮喘诊断，早期诊断对我们又非常重要。

“支气管激发试验”是检测气道高反应性（AHR）的最常用的临床检查，被视为哮喘严重程度和疾病控制相关的指征，较高的PC₂₀或PD₂₀表明AHR的程度较低，是诊断FEV₁>70%预计值的哮喘和不典型哮喘的重要方法，可用于慢性咳嗽或长期胸闷患者的病因筛查、与其他慢性气道疾病的鉴别、哮喘评估、治疗疗效评价（较高的PC₂₀或PD₂₀表明AHR的程度较低），但目前临床开展率较低，原因在于对支气管激发试验的重要性认识不足、基层缺乏基本设备和药物，专业人员等。

王辰院士、黄克武教授在《柳叶刀》发布的这份数据大家非常熟悉，中国成人肺部健康(CPH)研究从2012年6月至2015年5月纳入全国10个省57779名20岁以上人群，旨在评估中国哮喘患病率，发现20岁以上人群哮喘患病率4.2%，患病人数接近4570万。然而，被正确诊断的患者只有28.8%，而且，这还是针对有典型咳喘症状的人群，研究中哮喘诊断的定义为：受调查者自我报告曾被医生诊断为哮喘，或过去一年曾有过喘息症状。

不典型哮喘、轻度哮喘漏诊患者较多，如果患者仅以咳嗽或者胸闷为主要表现，诊断率将更低。不典型哮喘通常肺通气功能正常，部分气道无阻塞性改变，支气管舒张试验诊断价值降低，由于临床症状不典型，易误诊为其他疾病。

诊断率低主要在“FEV₁>=70%预计值哮喘”以及不典型哮喘，这个故事大家都不陌生，当时小朋友以胸闷为主要症状，胸部CT检查及心脏系统检查无异常，最后被判定心理问题接受药物治疗均无效，幸亏通过肺功能+舒张试验阳性最终诊断为CTVA，经抗哮喘治疗后症状明显改善。

从2020版典型哮喘诊断标准可见，哮喘诊断依赖“可变的症状+可变的气流受限”，其实早在2016年，沈华浩教授牵头的指南就提出一定要加上可变气流受限，这在当时存在争议，现在通过临床研究的数据证实非常有必要加入。有同行会问：既然诊断率那么低，能否有哮喘症状就直接进行诊断性治疗呢？

此前哮喘学组共同进行的内部研究发现，FEV₁>=70%、有哮喘症状的患者，通过舒张试验、诊断性治疗以及激发试验来看诊断率，发现如果仅依赖哮喘样症状，确诊率不到50%，这意味着仅通过症状进行诊断的话，就会对50%以上的患者过度诊断，这也证明当年必须加上“可变气流受限”依据的重要性，然而在可变气流受限中，轻度和部分中度患者中，舒张试验的阳性率非常低，诊断性治疗后的阳性率会略高，而其中阳性诊断率最高的是“激发试验”，能够达到90%以上。

我们诊断疾病既要避免过度诊断，又要避免诊断不足。在这种情况下，我们就需要把诊断中非常重要的“激发试验”用好。

郑劲平教授及肺功能学组同道的调查显示，国内支气管激发试验开展率较低，仅20%三级医院在开展激发试验，44.7%的专科医生所在医院开展支气管激发试验，仅8.4%基层医生报告所在医院开展支气管激发试验；22.70%的医院没有进行肺功能检查，70.08%的医院没有能力进行乙酰甲胆碱激发试验。在这样的情况背景下，只有如此少的医院在开展，诊断就一定会存在瓶颈。

合规的试剂上市解决了支气管激发试验临床诊断用药可及性问题，如何更好的临床普及应用，以推动哮喘规划化诊断呢？

沈华浩教授和我牵头，与我们哮喘学组专家们一起在肺功能学组（筹）宋元林教授、郑劲平教授等制定的支气管激发试验技术规范基础上主要聚焦于激发试验的临床应用制定了本共识。

支气管激发试验是通过吸入非特异性刺激物或抗原来诱发气道平滑肌收缩及气道炎症反应的一种检测方法，通过测定刺激前后肺通气功能指标的改变判定气道收缩程度，对AHR做出定性或定量判断，有间接激发和直接激发，直接激发剂直接使支气管平滑肌痉挛，敏感性和特异性相对更好一些，间接激发剂例如很多单位使用的如高渗盐水、甘露醇等也是很好的补充，但间接激发剂尚缺少标准化的流程、规范的剂量标准等，临床操作尚存在较多问题。

适应证包括：协助典型或不典型哮喘的诊断；慢性咳嗽、反复发作的胸闷、呼吸困难的查因；哮喘治疗效果的评估；筛查可能发展为哮喘的变应性鼻炎患者；围手术期管理。

ERS规定，FEV₁占预计值百分比60%以上就能够进行激发试验，但我们希望在60%-69%之间时进行严格监测。

在绝对禁忌证中特别提到，对于重度荨麻疹或血管神经性水肿，我们强调了“不能解释的”，能够解释的轻中重度荨麻疹并不影响激发试验，只需要规避风险即可。

大家关心的问题是，经常发现有些患者的病史未达到8周以上，这时症状又非常类似哮喘，我们不确定是否应该进行激发试验，因为在8周以内，如果为呼吸道感染后，便会存在气道高反应性，做激发试验很可能获得假阳性。目前，我们不主张4周以内有过呼吸道感染的患者进行支气管激发试验，感染后4-8周支气管激发试验假阳性率增加，结果解读需谨慎，同时，不主张正在使用胆碱酶抑制剂（治疗重症肌无力）的患者行乙酰甲胆碱激发试验。

1、典型哮喘的诊断

《支气管哮喘防治指南（2020年版)》中提到，典型哮喘的诊断包括复发作的典型症状和/或体征：反复发作性喘息、气促，伴或不伴胸闷或咳嗽；具备可变气流受限客观检查中一项：支气管舒张试验阳性、抗炎治疗4周后 FEV₁较基线增加≥12%，且绝对值增加≥ 200ml、支气管激发试验阳性、PEF平均日昼夜变异率>10%或PEF周变异率>20%。

我们制作了流程图表。有时候患者前来就诊，医生可能就直接做激发试验，但我还是建议大家先做舒张试验，这有两个目的，第一，出于安全性考虑，在疑似哮喘患者中，FEV₁占预计值百分比≥70%时才建议进行支气管激发试验（强推荐）；第二，如果不做舒张，就无法排除慢阻肺病的患者，很多时候，我们不能根据患者的症状盲目判断，以前有一个研究，当进行激发试验后，患者的肺功能明显下降时，仅有一半的患者感知到了症状，很多患者没有症状，因为肺是一个代偿能力非常强的脏器，所以主张“舒张在先”，但后续如果FEV₁占预计值百分比≥70%，能够做激发就尽可能做，继而把这部分患者诊断明确。

图：有症状的成年疑似哮喘患者的诊断流程

在整个哮喘诊断中，如果医生和患者没有明确诊断，很少直接使用吸入激素的治疗，如果患者在进行诊断性治疗时吸入了激素，ERS成人哮喘诊断指南提到：对于未使用糖皮质激素的患者，PC₂₀ -FEV₁ < 8 mg/mL支持哮喘的诊断；对于接受常规 ICS 治疗的患者，PC₂₀ <16 mg/mL支持哮喘的诊断；对于直接激发试验为阴性的患者，可考虑使用甘露醇或运动等间接激发，诊断标准为甘露醇PD₁₅ <635 mg或运动后FEV₁下降≥10%且FEV₁绝对值下降> 200 ml。无论是GINA还是我国的诊疗指南，都建议大家尽可能在使用吸入激素之前完成激发实验，这将是更准确的方法。

CVA是指以慢性咳嗽为唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状，但存在气道高反应性的一种不典型哮喘。在血常规和胸部影像未见明显异常的8周以上的慢性咳嗽患者中，最常见的便是咳嗽变异性哮喘，占其中1/3，这是赖克方教授团队的重要流行病学数据。

支气管激发试验阳性是诊断CVA重要的条件，也可用于鉴别CVA与变应性咳嗽或嗜酸粒细胞性支气管炎，后两者肺通气功能正常，且无AHR。由于咳嗽变异哮喘的患者没有喘息，大部分患者肺功能相对正常，因此激发试验非常重要。

2024年GINA的年度更新也包括CVA，其中强调这部分患者需要通过激发试验获得明确诊断。因此对于长达8周以上的慢性咳嗽，我们希望在有激发条件的情况下尽可能进行激发试验，以规范治疗。一旦诊断为CVA和诊断嗜酸粒细胞性支气管炎（EB），虽然他们对激素都有效，但是因为EB没有气道高反应，所以不需要使用支气管舒张剂，而CVA则需要使用支气管舒张剂，并且，今后治疗疗程和患者预后都会存在差别。

CTVA是指部分患者存在以胸闷为唯一或主要临床表现的不典型哮喘，我们前文提到的小故事就属于这类哮喘，它可发生于任何年龄，起病隐匿，活动后可诱发胸闷，部分夜间发作较频繁，无反复发作的喘息、气促等典型的哮喘表现，常伴有焦虑，有AHR、可逆性气流受限等典型哮喘病理生理特征，ICS或 ICS联合 LABA治疗有效。

诊断标准包括：1、胸闷持续或反复发作≥8 周，且以胸闷为唯一或主要临床表现，无喘息、气促等典型哮喘的症状；2、胸闷发作时肺部听诊无哮鸣音；3、支气管激发试验阳性、支气管舒张试验阳性、4周抗炎治疗有效、PEF平均每日昼夜变异率（连续7天）＞10%或PEF周变异率＞20%中，应至少符合 1项；4、抗哮喘治疗有效；5、排除心血管、消化、神经精神等其他疾病引起的胸闷。

在激发试验之前，我们非常强调胸闷需要与其他疾病做好鉴别，尤其在COVID-19流行的情况下，COVID-19是肺栓塞的危险因素，因此对于以胸闷为唯一或主要症状的患者，进行乙酰甲胆碱支气管激发试验前应先进行D-二聚体检测和心电图检查（强推荐），必要时需行其他检查，与可能引起胸闷的相关疾病相鉴别，相对会更加安全。

“PD₂₀”也是一个关键数据，支气管激发试验辅助诊断时发现CTVA患者的PD₂₀-FEV₁显著高于典型支气管哮喘组，但与咳嗽变异性哮喘CVA组相比差异无统计学意义。这就说明了为什么呈现不典型哮喘？原因是气道炎症可能不如典型哮喘严重，气道高反应性也不如典型哮喘，最终是否会向典型哮喘发展？可能就取决于我们当时是否能够明确诊断并治疗于萌芽之中。

1992年，钟南山院士等对81例气道高反应性青少年（其中，哮喘患者31例）和88例气道反应性正常学生随访观察两年，发现无临床症状但有AHR的人群中，14%-58%可能发展为有症状的哮喘，这部分患者可称为“隐匿性哮喘”。变应性鼻炎中也存在隐匿性哮喘，临床可通过支气管激发试验筛查出这部分患者，并积极给予相应干预以预防哮喘发生。

变应性鼻炎中也存在隐匿性哮喘，变应性鼻炎人群中高达12.2%-55.7%的患者存在AHR，季节性变应性鼻炎患者也会部分出现非特异性AHR，即使在非花粉季节，高反应性仍会存在，说明变应性鼻炎与AHR的发生密切相关，患者中存在相当比例的“隐匿性哮喘”。

新冠病毒感染后，罹患过敏性疾病包括哮喘的风险增加，《Nature》子刊上最新刊登的研究纳入了2020-2021年间20岁及以上的COVID-19感染和未感染的韩国、日本和英国的全国性索赔数据库队列约370万名参与者，排除了在观察期前已诊断出过敏性疾病或缺乏社会经济信息的个体，主要研究终点是感染后至少30天发生的过敏性疾病。

结果发现，COVID-19诊断后超过30天，发展为过敏性疾病的风险显著增加20%，特别是哮喘（HR=2.25）和过敏性鼻炎（HR=1.23），随着时间延长风险降低，但仍持续到随访的整个过程(大于等于6个月)。另外，随着新冠严重程度增加，罹患过敏性疾病的风险增加。与未感染者相比，即使是轻症，都会使得过敏性疾病的患病风险升高14%，而中至重度新冠肺炎则导致风险升高更为显著，比对照组增加了48%。由此可见，只要感染了新冠病毒，无论是轻症还是中重症，患过敏性疾病的风险都会升高。如果当时没有做出非常明确的新冠感染诊断，后续遇到这样的情况，治疗会增加难度，患者也会对治疗方法产生争议。因此我们希望患者如果表现出过敏，需要追溯一下病史。

隐匿性哮喘和其他特殊哮喘的诊断和鉴别诊断。职业性哮喘是由于职业暴露导致哮喘或引起哮喘症状加重，以可逆的气流受限和AHR为特征的疾病。非特异性支气管激发试验无法可靠地鉴别职业性哮喘与非职业性哮喘，非特异性支气管高反应性与“暴露时间”呈高度正相关，乙酰甲胆碱反应性可能会随着远离暴露而减弱，因此建议可以在职业暴露期间或离开暴露因素分别进行测试帮助明确。

大家在进行疗效评估时更多地关注炎症反应，例如血嗜酸性粒细胞、FeNO或进行肺功能舒张试验，其实“气道高反应性”也是非常重要的疗效评估，很多时候炎症正常、肺功能基本正常了，但如果仍然存在气道高反应性，一旦有过敏原或诱发因素，依然可能会出现严重的急性发作，即使当前症状控制得再好。从这张表中可以看到，首先改善的是气道炎症和肺功能症状，气道高反应性是最不容易控制的因素，其改善较症状明显滞后，是我们今后需重视的难点。

在GINA2024中有这样一句话：即便无症状或肺功能正常，很多患者依然持续存在气道高反应性，成人哮喘患者在达到clinical remission后依然存在气道高反应性。

我们强烈建议与各外科系统达成共识，也可以与麻醉科达成共识。目前，美国的保险数据显示，麻醉相关的死亡中有7%是因为支气管痉挛所起的，呼吸系统索赔案中，与支气管痉挛有关比例，其中70％导致死亡，因此我们需要提前对于一些危险人群——疑似哮喘样症状、既往有哮喘病史但长期不治疗、有过敏史及其他过敏性合并症（持续性或重度过敏性鼻炎、特应性皮炎等），或有其他AHR高危因素的患者检查是否存在气道高反应性，，如有必要可考虑手术前通过支气管激发试验评估AHR。

目前我们应该在围手术期做好管理，及时发现潜在的支气管哮喘患者。

这部分已经有了非常好的技术规范，不同的支气管激发试验方法的流程有所差异，但基线 流程趋于一致，主要包含以下七步：1、吸入激发剂准备；2、受试者准备；3、受试者检测基线肺功能；4、吸入生理盐水重复检测肺功能；6、吸入激发剂；7、重复检测肺功能直至FEV₁较基线下降20%或出现明显不适，或吸入最高浓度(剂量)FEV₁下降未达到20%终止激发；8、受试者吸入支气管舒张剂。

首先，造成假阳性的可能因素包括：1、受试者存在或近期曾患其他疾病，例如急性呼吸道感染等疾病；2、患者在测试前没有停止吸烟或暴露于其他空气污染物；3、患者在测试前进行了剧烈运动；4、患者存在心衰或者胃食管反流；5、Astograph测定气道阻力时患者配合不佳，或做吞咽动作；6、心理精神因素影响，部分患者过度紧张。

也有一些因素可能造成假阴性，例如患者用药影响，以及雾化装置的压力、流量、雾粒的大小及雾化量等指标未能达到质量控制标准等，需要注意，测试前部分药物停药时长不足会造成支气管激发试验假阴性结果。停药时长不足不建议行支气管激发试验（强推荐）。

下图为MCT影响因素及其停用时间。

无论支气管激发试验结果是阴性或阳性，均应排除药物、季节、气候及昼夜变化、呼吸道感染等影响气道反应性的因素，并结合患者临床表现、基线肺功能、FeNO、诱导痰等相关检查结果综合判断其临床意义（强推荐）。

当吸入最高剂量/浓度，FEV₁较基线值水平下降10%～19%之间，若患者伴有明显的喘息症状或者双肺闻及哮鸣音，可判断为阳性；若出现FEV₁较基线下降15%～19%，无气促喘息发作，PD20在1.076-2.5mg(相当于5.5-12.8 μmol)之间，可预约2~3周后复查，或诊断性治疗一个月后复查肺功能明确是否达到阳性。

激发试验总体安全，不良反应从高到低依次为咳嗽、气紧、胸闷、喘息、声音嘶哑，均可控，其中咳嗽、胸闷、声音嘶哑症状均休息后自行消失，而气紧、喘息症状在及时给予支气管舒张剂后均可缓解，无严重不良事件、严重过敏反应，总体支气管激发试验安全性良好。

测试前详细询问患者病史，排除检查禁忌证，并保持测试室内空气流通良好，检查心肺复苏设备、吸氧装置、雾化装置、递送装置等急救设备，听诊器、血压计、脉搏血氧仪等检测设备；保证速效支气管舒张剂（如沙丁胺醇）、糖皮质激素（如布地奈德）、肾上腺素、抗组胺药物等急救药品齐全，雾化吸入装置完备。

前文提到，以胸闷为主要症状的患者，进行乙酰甲胆碱激发试验前应先进行D－二聚体检测和心电图检查。测试现场需要有经验丰富的医生对紧急情况进行快速反应，若患者出现不良反应，应根据患者症状采取相应的应急措施。测试后及时给予支气管舒张剂（如β2受体激动剂）吸入，直到患者肺功能恢复到基线值90%以上，方可让其离开。