强国复兴有我
2023年度上海市科学技术奖
优秀创新成果展示
10月23日，上海市科学技术奖再度揭晓。胸怀“国之大者”，坚持“四个面向”，一大批标志性成果竞相涌现，为正处于关键跃升期的上海国际科技创新中心建设增添底色和亮度。
2023年度上海市科学技术一等奖获奖项目优秀创新成果来啦！本栏目以“强国复兴有我”为主题，重点围绕项目要解决的问题、取得的重要创新、实际应用效果等方面，向社会公众作科普宣传。
本期“档案”大揭秘
项目名称：具有适宜细胞响应的左心耳封堵器的研制和产业化
完成单位：复旦大学
完 成 人：丁建东 等
奖励等级：科技进步一等奖
中风也称为卒中，是成年人的致死致残首因，全球现有患者约1亿人，仅中国每年相关的治疗、康复费用就超过500亿元。以介入治疗的方式主动封堵左心耳是预防心源性卒中的新兴手段之一；同时，封堵器植入后必须在较快时间为内膜包覆、以防盘面血栓风险。左心耳封堵器为国际医疗器械领域的必争高地；然而，产品原来为欧美所垄断，并且由于内皮化速率不够快等、对于大而不规则的左心耳不能适用。通过合适的表面改性研制新一代左心耳封堵器成为一个全球性的科学技术难题。
针对这一难题，复旦大学丁建东教授两度领衔科技部重大项目，并在上海市、教育部和基金委等的共同支持下，历时十余年，凝聚了一个含大学、医院和公司的跨学科团队，实现了从理论研究到临床转化的突破。
封堵左心耳，一个全球性的科技难题
左心耳（left atrial appendage，简称LAA）在左心房（left atrium）的侧翼，为人类心脏的退化部分。成人、尤其是老年人非瓣膜性房颤会导致左心耳不能正常收缩，局部形成血栓。血块一旦脱落，进入冠状循环可引起心肌梗死，进入脑部可致脑卒中（俗称“中风”）。预防心肌梗死和中风的新兴医学手段是引入封堵器以主动封堵LAA。
左心耳（LAA）和左心耳封堵器（LAA occluder）示意图
心源性脑卒中严重影响个人和家庭幸福、也给国家和社会造成了巨大的医疗负担。心源性卒中占所有卒中的20%，其中左心耳来源的心源性卒中占比90%。虽然以介入治疗的方式主动封堵左心耳可以预防心源性卒中，但是，封堵器植入后如果不能在较快时间为内膜包覆，也会带来封堵器盘面血栓的风险。因此，为了研发新型的封堵器，除了三维机械设计以外，关键在于获得适宜细胞响应的二维表面，而解析细胞与材料相互作用的规律本身极具挑战。
左心耳封堵器在5大封堵器中潜在市场最大，但是技术难度最高。即便是欧美产品，由于内皮化速率不够快等原因，对于大而不规则的左心耳也不能适用。通过恰当的表面改性研制新一代左心耳封堵器成为一个全球性的科学技术难题。
突破科技难题，需要基础研究的引领
在项目团队研究左心耳封堵器之前，全球缺乏遴选涂层所需的理论指导。项目组所开展的细胞与材料相互作用的基础研究打破了再生型医用材料的表面改性通常追求尽可能高的细胞黏附和总细胞活力的思维定势。当细胞能否快速迁移成为医疗器械表面修饰的目标时，国内外医疗器械生物学评价方法中经典的细胞活力检测法所得到的OD值并非越大越好，过强和过弱的细胞黏附对于快速细胞迁移都不利。
复旦大学丁建东团队发现，在某个调节窗口（如图中阴影部分所示），细胞黏附稍有降低方可显著加快细胞迁移, 凸显了通过材料表面修饰调节获得“适宜细胞响应”的意义。这对于促进左心耳封堵器等植入器械表面的快速内皮化尤有意义。
材料表面的细胞迁移和细胞黏附关系的示意图
十年磨一剑，来自中国的全链条合作研究
针对新一代左心耳封堵器的难题，在国家重大科技项目和上海市项目等的资助下，复旦大学等单位逐步形成了一个由大学、医院和公司等构成的交叉团队。
通过多年努力，取得了全链条的研究成果：（1）创建了适于细胞研究的仿细胞外基质材料表面修饰的平台，以此解析了细胞与材料相互作用的规律；（2）以上述规律为指导，发现合适的涂层材料可以促进快速内皮化；（3）首创交叠纳米涂层技术提高了涂层的牢固性，且进一步引入了更加适合左心耳介入的三维设计。
通过两维表面修饰和三维器械设计研发新一代左心耳封堵器的示意图
顺应现代微创医学的潮流，项目研发的左心耳封堵器不采取开胸的方式植入，而是以介入治疗的方式经皮、经导管送入心脏。
项目研发的新型左心耳封堵器临床植入过程的示例
这是一个72岁的女性患者。在该案例中，封堵器采用股动脉入路方式、经导管植入到患者心脏的左心耳部位。随访结果良好。
国际首款具有纳米涂层以调节细胞与材料相关作用的左心耳封堵器的介入治疗临床案例的随访
大学、医院、公司在国际核心期刊联合发表学术论文，公布了生物材料设计的原理。
丁建东教授等关于左心耳封堵器表面修饰原理及其产品体内外实验结果的代表性论文
项目组最终研发了新一代的左心耳封堵器，获得国内第一款左心耳封堵器医疗器械产品注册证。由于引入了合理的表面修饰以调控细胞与材料的相互作用，产品无论对于小和规则的左心耳、还是对于大而不规则的左心耳均适用，实现了从理论研究到临床转化的重大突破。
原创于中国、造福于世界
本次获得上海市科技进步奖一等奖的项目“具有适宜细胞响应的左心耳封堵器的研制和产业化”的完成单位包括复旦大学、先健科技（深圳）有限公司、香港亚洲心脏中心、广东省人民医院、香港中文大学、珠海复旦创新研究院。该项目通过中国国内单位的合作予以完成，而项目产品则走出了国门。
此研究成为丁建东领衔的国家重点研发计划项目的学术支撑之一，专家组意见指出其“在国内外进行了大规模示范应用”。科技部相关管理中心下发的文件指出，该项目“总体执行情况优秀”，且“有效支撑了专项整体目标实现”。
科技部专家组对复旦大学丁建东教授领衔的项目的结题意见
项目所研发的封堵器迄今仍是国内唯一在中国和欧盟同时获证的左心耳封堵器、国际唯一具有纳米涂层以获得适宜细胞响应的左心耳封堵器上市产品。
该新型封堵器独到的表面修饰使之对于大而不规则的左心耳的封堵尤有优势。鉴于其不可替代性，经美国医生申请，美国政府破例同意使用、且以医保支付这一在美尚未获证的中国器械，用于封堵大而不规则的左心耳。
科学无国界。至推荐该奖励成果时，项目封堵器已在49个国家和地区累计植入25413例，成为一个原创于中国、基础研究起源于上海、产品最终走向世界的生物材料类高端医疗器械。
供稿来源：上海市科学技术奖励中心
编辑：zy
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