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文章亮点
· 首次探讨了单一和复合全氟及多氟烷基物质（Per-and polyfluoroalkyl substances，PFASs）暴露与胎盘结构、胎盘效率之间关系；
· 在整个怀孕期间重复测量了PFASs暴露水平，有助于探索和确定胎盘暴露敏感期。
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研究背景
PFASs是一类合成化合物，已广泛应用于全球工业和消费品中。已有研究报道，在孕妇和婴儿体内能检测到PFASs。且以往的流行病学研究已经证实：PFASs可通过胎盘从母体转移到胎儿，进而影响胎儿的生长发育。胎盘是维持妊娠和维持胎儿生长发育的基础，然而，它也很容易受到环境暴露的影响，胎盘结构及其功能缺陷与孕妇并发症、新生儿并发症以及长期健康危害有关。迄今为止，关于孕期母体PFASs暴露对胎盘结构和效率影响的动物研究有限且结果不一致，例如，已有动物研究表明：孕期PFASs暴露与胎盘重量增加和胎盘效率降低有关，但基于人群的研究尚未报道。因此，探讨孕期PFASs暴露与胎盘结构和效率之间的关联，将为PFASs对孕妇和婴儿的短期和长期健康的不利影响提供有价值的见解。
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研究方法
本研究以马鞍山出生队列(Ma’anshan Birth Cohort，MABC)的孕妇及其胎儿为研究对象，随机纳入了730对母胎，其中共712对母胎可提供完整胎盘信息被纳入本次研究。采用超高效液相色谱串联质谱法检测研究人群孕早、中、晚期12种血清PFASs的浓度水平，分娩后，由训练有素的助产护士完成胎盘记录表，包括分娩日期和时间、胎盘大小(横截面)、直径(cm)和新生儿出生体重(g)。胎盘测量遵循严格的QA/QC标准化流程。胎盘重量(g)、缩放指数(%)、绒毛膜面积(cm2)和胎盘偏心率使用以下公式计算：
注：Dmax为胎盘的最大直径，Dmin为胎盘的最小直径，T为胎盘的厚度
采用广义线性模型(generalized linear models，GLMs)来确定每个孕期血清PFASs浓度与胎盘测量之间的关系。为了减少多次检验的假阳性率(类型错误)，根据Benjamini - Hochberg程序计算调整后的p值，其错误发现率(false discovery rate，FDR)为0.05。此外，使用线性混合模型(linear mixed models，LMM)来探索重复测量母体PFASs暴露水平与胎盘测量之间的关系。研究进一步使用分位数g计算（quantile g-computation，qgcomp）和贝叶斯核机回归(Bayesian kernel machine regression，BKMR)探讨PFASs复合暴露对胎盘结构和效率的影响。
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研究结果
图1 母体血清PFASs暴露与胎盘重量(A)、缩放指数(B)、绒毛膜面积(C)和胎盘偏心率(D)变化的关联
如图1，在调整潜在协变量后，结果显示：br-PFOA、PFNA、PFDA、PFUnDA、br-PFHxS、PFHpS、n-PFOS、6:2 Cl-PFESA和8:2 Cl-PFESA浓度每增加1个单位，胎盘重量分别变化19.31 (95%CI: 7.12, 31.51)、18.47 (95%CI: 4.69, 32.26)、16(95%CI: 4.32, 27.68)、18.52 (95%CI: 6.02, 31.02)、17.03 (95%CI: 7.66, 26.41)、17.38 (95%CI: 3.93, 30.84)、15.72 (95%CI: 2.84, 28.6)、23.34 (95%CI: 12.92, 33.75)和13.66 (95%CI: 5.94, 21.39) g。在使用假设检验Benjamini-Hochberg方法校正公式后，正相关关系仍然具有统计学意义(P-FDR <0.05)。同样，母体血清PFOA暴露 (β=0.35, 95%CI: 0.00, 0.70), br-PFOA(β=0.30, 95%CI: 0.07, 0.54), PFNA(β=0.31, 95%CI: 0.04, 0.58), PFDA(β=0.27, 95%CI: 0.04, 0.49), PFUnDA (β=0.29, 95%CI: 0.05, 0.53), br-PFHxS(β=0.28, 95%CI: 0.1,0.47), PFHpS(β=0.35, 95%CI: 0.09, 0.61), n-PFOS(β=0.33, 95%CI: 0.08, 0.58), br-PFOS(β=0.26, 95%CI:0,0.52), 6:2Cl-PFESA (β=0.38, 95%CI: 0.18, 0.59)和8:2Cl-PFESA(β=0.21, 95%CI: 0.06, 0.36)与缩放指数均呈正相关。br-PFHxS (β=3.45, 95%CI: 0.57, 6.33)、6:2Cl-PFESA (β=3.99, 95%CI: 0.78, 7.19)、8:2Cl-PFESA(β=4.08, 95%CI: 1.71, 6.45)与绒毛膜面积呈正相关。然而，PFOA浓度每增加1个单位，胎盘偏心率降低0.02 (95%CI: −0.04，−0.01)。
在qgcomp模型中，PFASs复合暴露与胎盘测量之间的关联见表2，每种PFASs的权重见附图S6和S7（详见https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.est.3c09611）。孕中期PFASs复合暴露与胎盘重量呈正相关，其中br-PFHxS 的权重最大(0.222，图S6A)；PFASs复合暴露与缩放指数之间也观察到正相关关系，其中br-PFHxS的权重最大(0.236，图S6B)。孕早期PFASs复合暴露与绒毛膜面积呈正相关，其中br-PFHxS的权重最大(0.256，图S6C)。
图2 利用BKMR模型评估母体PFASs混合物与胎盘体重及缩放指数的关联。
图S6 qgcomp模型PFASs复合暴露对胎盘测量的权重。
BKMR模型提供了与胎盘测量相关的groupPIP和condPIP的后验纳入概率(PIPs)，具体数值见表S6（详见https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.est.3c09611）。 如图2所示，母体PFASs复合暴露与胎盘重量、缩放指数均呈正相关关系。在整个孕期，胎盘重量与PFASs复合暴露之间存在显著的正相关关系(图2A)，其中以6:2 Cl-PFESA的condPIP 最高，为0.377（表S6)。这种正向关联在孕中期、晚期仍观察到(图2B、C)，其中br-PFHxS和6:2 Cl-PFESA 的condPIP最高，分别为0.494和0.371。在孕中期，PFASs复合暴露与缩放指数呈显著正相关关系，其中br-PFHxS 的condPIP最高，为0.490(表S6)。此外，随着PFASs复合暴露浓度的增加，胎盘绒毛膜面积在整个孕期、孕早和中期均有增加的趋势，尽管差异无统计学意义(图S8，详见https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.est.3c09611)。
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研究总结
本研究观察到孕期母体暴露于单一或复合PFASs与胎盘重量呈正相关，与胎盘效率呈负相关。值得注意的是，本研究结果表明：在孕中、晚期，PFASs暴露可能会增加胎盘结构和功能缺陷发生不良结局的风险。本研究提供了流行病学证据，证实PFASs暴露与胎盘结构、效率的变化有关。考虑到本研究的局限性，有必要进一步深入研究孕期母体PFASs暴露与胎盘结构、效率之间关联的潜在机制。
