1
文章亮点
· 首次提供了全氟及多氟烷基物质（Per-and polyfluoroalkyl substances，PFASs）在认知功能下降人群脑脊液中的暴露分布以及其经血-脑脊液屏障转移效率的关键数据；
· 探索了PFASs暴露与人类认知功能下降的关系。
2
研究背景
人类认知功能下降是日益严重的公共卫生问题。根据认知缺陷的程度和模式，患者被诊断为轻度认知障碍(MCI)、阿尔茨海默病(AD)和其他类型的痴呆症。动物研究已经证实PFASs具有神经毒性，如已有研究报道：小鼠在发育过程中暴露于PFASs对其认知行为有显著影响；此外，部分流行病学研究结果显示血清PFASs暴露与人类认知功能下降之间存在关联，但结果并不一致。并且，关于PFASs在认知障碍患者大脑中的暴露水平以及血-脑脊液屏障转移效率的研究尚未报道。
3
研究方法
本研究共纳入了41名认知功能障碍患者和18名无认知功能障碍的“健康”参与者（头痛和抑郁人群）作为对照。采用超高效液相色谱串联质谱法检测两组人群的血清和脑脊液中30种PFASs的浓度水平，估算了血-脑脊液配对样本中PFASs的血脑屏障转移效率，并进一步利用Logistic回归模型评估血清和脑脊液中PFOA、PFOS与人类认知功能下降之间的关系。
4
研究结果
图1 血-脑脊液样本中PFASs的组成谱（百分比堆砌图）
如图1所示，两组人群中的PFOA、PFOS、PFHxS、PFNA、PFDA、6:2 Cl-PFESA、PFUnDA的检出率均为100%。PFBS、PFHpS、PFDoDA和PFTrDA检出率较高，认知功能障碍患者的检出率范围为61% ~ 95%，“健康”人群对照组为39% ~ 100%。然而，另外11种PFASs (即PFPeA、PFHpA、ADONA、8:2 FTA、FOSA、N-MeFOSA、8:2 FTS、N-EtFOSAA、PFHxDA、PFODA和8:2 diPAP)在认知功能障碍患者和“健康”人群对照组的血清样本中检出率较低(<20%)或未检测到。其中，在所有血清样本中，PFOA、PFOS和6:2 Cl-PFESA的中位浓值最高，认知功能障碍患者中三种PFASs的中位浓度值分别为5.34、8.75和2.82 ng/mL，“健康”人群对照组的中位浓度值为5.70、10.2和2.36 ng/mL，分别占认知功能障碍患者和“健康”人群对照组PFASs总浓度的70.9%和71.0%。
图2 (A)认知障碍患者和“健康”人群对照组9种PFASs（血清-脑脊液样本浓度均>LOD）的血-脑脊液屏障转移效率 (%)(平均值±标准差)；(B)不同类型认知障碍患者ΣPFASs的血-脑脊液屏障转移效率与年龄的关系。
如图2A所示，PFDS的血-脑脊液转移效率最高(中位值为150.8%)，其次是PFBA (94.0%)、8:2 FTS (92.3%)、PFTeDA (66.5%)、PFPeA (59.7%)、6:2 FTS (56.9%)、PFBS (42.0%)、PFHxS (6.5%)、PFUnDA (5.9%)、PFOA (2.3%)、PFDA (1.6%)、PFOS (1.5%)、PFNA (1.4%)和 6:2 Cl-PFESA (1.1%)。血-脑脊液转移效率的变化提示PFASs的血-脑脊液转移可能受到其物理、化学性质的影响。此外，尽管某些PFASs的检出率较低，但PFCAs (C4—C14)的血-脑脊液转移效率在认知功能障碍患者和“健康”人群对照组中显示：随着碳链增加而呈U形的趋势(图2A)。此外，本研究还观察到年龄和血-脑脊液屏障转移效率之间的关系，在大约60岁后，ΣPFASs的血-脑脊液转移效率显著增加(图2B)。
表2 血清、脑脊液PFOA和PFOS浓度与认知能力下降的关系（ Logistic回归分析）
血清、脑脊液PFOA和PFOS浓度与认知功能下降的Logistic回归分析结果见表2，模型1（纳入了年龄、受教育水平和高血压情况作为混杂因素）结果显示：脑脊液PFOS水平可使人类认知功能下降风险显著增加 (OR: 2.68，95%CI: 1.01-7.08)；模型2（纳入了年龄、受教育水平、高血压情况、吸烟情况和饮酒情况作为混杂因素）结果显示：脑脊液PFOS使人类认知功能下降风险显著增加（OR: 3.22，95%CI: 1.18-11.8)。
表3 根据比较毒物基因组学数据库(CTD)估算脑脊液PFASs暴露的认知相关疾病的估计总推断分数(TIS)和毒性作用质量（TQ）
基于脑脊液PFASs暴露对认知功能相关疾病的毒性推断结果如表3，TIS是总推理分数，即认知相关疾病(包括脑部疾病、认知障碍、学习障碍、记忆障碍、精神障碍和神经变性)的推理分数；TQ是用来评估化合物对特定疾病类型的毒性贡献，具体计算公式见正文式（1）。在本研究中，基于比较毒物基因组学数据库(CTD)中PFASs与认知相关疾病的关联，估计了三种PFASs (如PFOA，PFOS和PFHxS)的毒性作用质量（TQ)，分别使用认知功能障碍患者脑脊液第50百分位（P50)和第95百分位（P95)浓度计算。TQ结果表明，脑脊液中的PFOS (TQ脑脊液P95暴露值=1480，TQ脑脊液P95暴露值=7015)可能比PFOA (TQ脑脊液P50暴露值=675，TQ脑脊液P95暴露值=6480)和PFHxS (TQ脑脊液P95暴露值=1350)更有可能损害人类认知功能。
5
研究总结
在全球范围内，认知功能下降人群正经历着向低龄化的重大转变，环境污染等环境风险因素被认为是认知功能下降的重要诱因，因此PFASs暴露与人类认知功能之间的关系受到了越来越多的关注。而本研究不仅证实了PFASs可以穿过血-脑脊液屏障进入大脑，还进一步揭示脑脊液PFOS暴露可使人类认知功能下降风险显著升高，为未来研究提供了有价值的见解。
