第一作者:Nuria Güil-Oumrait
通讯作者:Martine Vrijheid
通讯单位:西班牙巴塞罗那全球卫生研究所（ISGlobal）
期刊: JAMA Network Open
DOl: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.12040
1
研究背景
代谢综合征（Metabolic Syndrome，MetS）指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群（包括腹部肥胖、高血压、胰岛素抵抗和血脂异常等），是导致糖尿病、心脑血管疾病的危险因素，影响全球四分之一的成年人，儿童MetS患病率为2%～10%，个体风险因素呈上升趋势。儿童期MetS在预测成年期MetS、2型糖尿病（T2D）和心血管疾病方面显示出巨大的效用。胎儿发育时期是易感性关键时期，暴露于内分泌干扰物（Endocrine-disrupting chemicals ，EDCs）可能会增加成年期发生MetS的风险。EDCs包括杀虫剂、部分金属、邻苯二甲酸盐、酚类化合物和全氟及多氟烷基物质（PFASs）等，能够穿过胎盘屏障，干扰人体代谢和激素平衡。以往的研究探讨了产前EDCs暴露与儿童MetS各组分之间的关系，但关于总体心脏代谢风险的研究仍有限。此外，有限的研究评估了EDCs的混合效应，尽管已有研究报道了产前EDCs暴露与儿童时期蛋白质和代谢特征的一些关联，但EDCs混合暴露与MetS相关的潜在的发病机制尚不清楚。
2
研究目的
探讨产前EDCs混合暴露与儿童MetS风险评分的关系，并确定相关蛋白质和代谢物。
3
研究方法
本研究以来自多中心出生队列（法国、希腊、立陶宛、挪威、西班牙和英国）的1134名母亲及其6～11岁儿童为研究对象（2003年4月1日至2016年2月26日）。并在孕期收集母亲尿液、血液样本或胎儿出生时的脐带血，共检测9种类别EDC中 45个化合物的浓度，包括 9种金属、3种有机氯（OC）农药、5种多氯联苯（PCBs）、2种多溴联苯醚（PBDEs）、5种PFASs、7种高分子量邻苯二甲酸酯代谢物（HMWPs）、3种低分子量邻苯二甲酸酯代谢物(LMWPs)、3种酚类、4种对羟基苯甲酸酯（Parabens）和4种有机磷（OP）农药代谢物。其中，使用腰围、收缩压和舒张压、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和胰岛素水平的Z评分来构建6~11岁儿童的MetS复合风险评分。采用以下公式建立MetS风险评分（详见附录-eMethods. MetS Risk Score）:
注：waist circumference为腰围，high-density lipoprotein cholesterol为高密度脂蛋白胆固醇，triglycerides为甘油三酯，insulin为胰岛素，systolic blood pressure为收缩压，diastolic blood pressure为舒张压；其中z为标准化个体，得分越高，表明患MetS的风险越高。
儿童代谢物和蛋白质使用有针对性的方法来评估在同一次随访中收集的儿童尿液和血液样本中的代谢物和蛋白质水平。代谢产物在英国伦敦帝国理工学院进行评估。用1H核磁共振谱对44种尿代谢产物进行了表征。血清代谢物采用液相色谱-质谱代谢组测定试剂盒AbsoluteIDQ p180（Biocrates）进行定量分析，可分析177种代谢物，包括氨基酸、生物胺、酰基肉碱、甘油磷脂、鞘脂和己糖总量。采用3种液相芯片法（Luminex）多重检测35种血浆蛋白:细胞因子30-plex、载脂蛋白5-plex和脂肪因子15-plex (西班牙巴塞罗那庞培法布拉大学基因组调控蛋白质组学中心)。关于儿童代谢物和蛋白质评估的详细信息可参见附录（eAppendix 1. Measurement of Metabolites and Protein Levels in Childhood）或其他地方。
4
研究结果
表1 研究人群的特征
图1 图A显示了产前EDCs混合物中儿童MetS每增加1个四分位数的β系数和95%CI；图B显示了95%CI的估计后验权重。
BWQS分析结果显示：产前金属、OC类农药、PBDEs和PFASs混合暴露每增加1个四分位数，MetS风险评分就会分别增加0.44（95% CI: 0.30-0.59）、0.22（95% CI: 0.15 -0.29）、 0.17（95% CI: 0.06-0.27）、0.19（95% CI: 0.14-0.24）；而HMWPs和LMWPs与MetS风险评分呈现负相关关系（HMWPs：β = - 0.07，95% CI: −0.10，−0.04；LMWPs：β = - 0.13，95% CI: −0.18，−0.08）（见图1A和附录-表6）。而PCBs、酚类、Parabens和OP类农药代谢物的混合物与MetS风险评分未观察到关联（见图1A和附录-表6）。而金属混合暴露分析中汞起主导作用（权重：0.33）。而HCB（权重：0.51）和PFNA（权重：0.48）是OC类农药与PFAS混合关联的主要贡献者。在LMWPs混合物中，邻苯二甲酸单正丁酯（MnBP）的贡献最大（权重：0.48），而PBDEs和HMWPs中的化学物质在每组中具有相似的权重（见图1B和附录-表7）。
图2 产前EDCs混合物与代谢综合征(MetS)评分的关系(按性别分层分析)
图3 与至少1种产前EDCs混合物和儿童代谢综合征(MetS)风险评分相关的选定蛋白质和代谢物的散点图（每个点对应一种蛋白质或血清或尿液代谢物）
按性别分层分析后，PCBs混合物与女童MetS评分呈现正相关关系（β = 0.11；95% CI: 0.03-0.19），而与男童MetS评分呈现负相关关系（β = - 0.17；95% CI: −0.21，−0.12）（图2和附录-表6）。PFASs、HWMPs与MetS评分的关联仅在女童中观察到。
研究发现共有14种血浆蛋白、110种血清代谢物和10种尿液代谢物与儿童MetS风险评分相关（见附表8-10）。图3呈现了这些代谢物和蛋白质与产前化学混合物（仅显示百分比变化>5%）以及其与儿童MetS风险评分的关联。与MetS评分和混合物相关的分子标志物数量从LMWP混合物的43个到PFAS混合物的109个不等（详见附录-表11、13）。所有产前EDCs混合暴露均与血清C反应蛋白（CRP）水平升高以及至少2种蛋白质水平升高有关，这些蛋白质均与MetS评分呈现正相关关系：白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL- 1RA和瘦素（见图3，附录-表8、11）。金属和持久性化学物质与血清α-氨基己二酸（α-AAA）、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸水平升高有关，这也与MetS评分升高有关。同一组混合物与二酰基链磷脂酰胆碱水平的改变有关，主要与MetS评分呈现正相关关系。金属、PFASs与酰基肉碱降低有关，酰基肉碱的降低与MetS评分呈现负相关关系（图3和附录-表9、12）。金属和持久性化学物质（PBDEs除外）与尿中4-脱氧红四酸和3-羟基异丁酸浓度升高有关，也与MetS评分呈现正相关关系。相反，除LMWPs外，所有混合物均与儿童马尿酸呈现负相关关系，与MetS评分也呈现负相关关系（图3，附录-表10、13）。
5
研究总结
本研究表明，产前暴露于EDCs混合物，特别是金属、有机农药、PBDEs和PFASs，可能会使儿童MetS的发生风险升高。这些发现可以为更有效的早期生活预防和干预策略提供支持，以减缓整个生命过程中MetS的上升趋势。
