【浙二神外周刊】第483期：低级别胶质瘤术后复发并恶性转化继发为胶母一例（第二轮神经肿瘤系列一）

脑胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，约占所有中枢神经系统恶性肿瘤的80%，严重影响人类的健康^[1]。当前，该疾病的治疗效果仍不佳，复发率高，预后差，是临床亟需解决的重要问题。因此，在本系列报道中，我们团队将结合典型的临床病例，分析探讨不同胶质瘤的自然病程、临床、影像及病理特征、手术策略及技巧以及放化疗、电场治疗、激光间质热疗、CAR-T疗法等综合治疗手段，以期有助于提高对该疾病的诊疗和救治水平，最终有益于改善患者的预后。

通常，根据WHO中枢神经系统肿瘤分类，可分为WHOⅠ~Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别，Ⅲ、Ⅳ级为高级别。其中，低级别胶质瘤（Low-grade glioma, LGG）主要指弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、少突-星形胶质细胞瘤3种；其他特殊类型还包括毛细胞型星形细胞瘤（WHO Ⅰ级）、室管膜下巨细胞星形细胞瘤（WHO Ⅰ级）、多形性黄色瘤型星形细胞瘤（WHO Ⅱ级）、脊索样胶质瘤（WHO Ⅱ级）等。低级别胶质瘤是一组生长相对较缓慢的异质性肿瘤（由于Ⅰ级胶质瘤相对少见以及其完全不同于Ⅱ级胶质瘤的生物学特性，本文探讨主要的弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤），约占成人原发性中枢神经系统肿瘤的6.4%，年发病率约为0.26~0.75/10万人，主要发病年龄在30~50岁之间（中位发病年龄为35岁），男性患者较女性患者^[2]。然而，多数低级别胶质瘤很难治愈，而且常常转化为更高级别肿瘤，最终导致神经功能障碍及不良预后，其中位总生存期为5.6~13.3年^[2]。当前，手术结合放疗以及化疗是干预低级别胶质瘤的主要治疗方式，但基于个体状况不同和治疗可能引起的风险，低级别胶质瘤的最佳治疗方案仍有待进一步研究探讨。

作为起源于神经胶质细胞的肿瘤，低级别胶质瘤相对分化良好，呈缓慢浸润性生长。癫痫是幕上低级别胶质瘤的最常见的症状，有时甚至为始发或唯一症状^[3]。此外，随着影像技术的发展，越来越多无症状低级别胶质瘤被发现。然而，因缺少长时间随访观察性研究及治疗干预的选择的不同，关于低级别胶质瘤的自然病程不甚明了。目前研究数据显示，在无症状期，低级别胶质瘤以约2.5~5.5mm/年的速度在生长^[4]。随后，肿瘤发展可能会进入症状期，约70%-90%患者可出现癫痫发作。最终，这类肿瘤会进一步恶性转化，进入快速增长期，造成占位压迫效应及神经功能损害。上述各阶段可能间隔数月或数年，但很难预测。部分肿瘤甚至可直接从无症状期进入恶性转化进展期。据研究资料显示，约25%~72%低级别胶质瘤患者病程中会出现恶性转化（平均中位时间为2.7~5.4年）^[5]。Satar等通过研究分析发现，下列因素与低级别胶质瘤的恶性转化有关，包括：①癫痫发作；②肿瘤纵向生长速度（VDE）>8mm/年；③肿瘤局部脑血流（rCBV）>1.75；④术前肿瘤直径/体积（PTV）≥5cm（65ml）；⑤皮质受累；⑥TP53突变^[5]。因此，深入研究低级别胶质瘤自然病程，对临床更好地监测及干预这类肿瘤，以提高患者的预后，具有重要的意义。

在术前评估上，神经影像学技术的发展对评估判断低级别胶质瘤具有重要意义^[6]。此外，MRS和DTI可能有助于肿瘤的分子亚分类；PET-CT有助于肿瘤活检；而fMRI和DTI则对需要保留功能性脑区的手术规划中具有重要意义。MRS、PET、SPECT和灌注MRI则适合监测肿瘤进展、恶性转化及术后复发，因为它们各自的指标与肿瘤的潜在代谢活动密切相关^[7]。而这些技术共同提供了大量的信息，并为临床管理低级别胶质瘤患者提供了基础^[7]。

病理上，除了组织病理学评估，分子病理学监测在评估低级别胶质瘤行为预后中起着重要的作用^[8]。当前，对低级别胶质瘤的评估需要监测IDH1/2突变和1p/19q共缺失情况。对于弥漫性星形细胞瘤，IDH1突变和1p/19q共缺失的存在提示其相对侵袭性较低；类似地，少突胶质细胞瘤IDH突变和1p/19q共缺失提示预后最好，而IDH野生型星形细胞瘤预后最差。其他分子标记，如ATRX突变、TERT启动子突变、TP53突变和MGMT甲基化状态等，对低级别胶质瘤的诊断不是必需的，但可以作为预测临床行为的辅助手段^[9]。例如，研究发现，部分无IDH和H3 K27M突变的低级别胶质瘤具有与IDH野生型胶质母细胞瘤相同的遗传学改变，如7号染色体增加、10号染色体缺失、EGFR局灶性扩增、CDKN2A基因纯合性缺失、TERT启动子突变等。对于此类肿瘤，其预后仅略好于IDH野生型胶质母细胞瘤^[10]。值得一提的是，在本病例中，第一次术后病理报告显示：弥漫性星形细胞瘤，WHO Ⅱ级，IDH突变型；而第二次术后病理报告则显示：高级别胶质瘤，倾向胶质母细胞瘤，IDH野生型。对于两次术后病理IDH检测结果的不一致情况，是否因肿瘤异质性及并未全样本送检造成的，有待进一步核实。另外，如若参照当前分类/诊断标准（2021 WHO CNS 分类/诊断标准），第一次术后病理标本会再加做CDKN2A的检测，以除外IV级星形细胞瘤。通常而言，对于成人弥漫性胶质瘤，在疾病起始阶段检测到的驱动基因，其在肿瘤复发时仍得以保留^[11]。但也有研究显示，对少部分IDH1突变型胶质瘤的患者，其在复发后可能出现IDH1突变表达缺失，继而影响到肿瘤细胞的扩增和表观遗传重排^[12]，最终参与肿瘤的复发和恶性转化^[13]。然而目前，关于IDH突变型低级别胶质瘤复发/恶性转化后IDH突变表达缺失的发生比例、内在分子机制及其潜在影响仍未完全阐明，有待进一步研究^[14]。

在临床干预上，低级别胶质瘤可采取影像学观察、活检及手术手段处理。当肿瘤较小、无症状且位于功能区时，每6个月进行一次磁共振成像（MRI）扫描的密切放射学监测可能是可接受的。手术，包括活检、部分切除、大体全切甚至扩大切除，取决于肿瘤因素与患者因素。特别地，最大安全范围内行肿瘤切除被认为是一线治疗方案，可提高患者生存率^[15]。2022年04月，一项多中心研究结果显示：对偶然发现的低级别胶质瘤患者，早期手术有助于提高总体生存期^[16]。在该项研究中，接受手术的患者5年和10年的总体生存率可分别达98.09%和93.2%。其中，术前肿瘤体积较小和切除范围较大的患者的总体生存期明显较长^[16]。另外，也有诸多文献数据证实术中MRI、术中超声以及术中唤醒等技术手段有益于提高手术安全性及疗效^[16–18]。当然，对于是否需要行扩大性肿瘤切除，目前也仍有争议^[19]。在一项纳入449名影像诊断为低级别胶质瘤的临床研究中，Rossi等研究发现，扩大性肿瘤切除对该类患者是安全可行的^[20]。在这组病例中，32.3%的患者接受了扩大性肿瘤切除（切除程度平均为320.2%）。与部分切除患者相比，这类病人通常临床病史更长（超过6月），肿瘤主要位于额叶、颞叶、非功能区，肿瘤病理类型为低级别少突胶质细胞瘤^[20]。而在本病例中，因第一次手术时病灶离功能区尚有距离，如若手术医生能结合情况行扩大性肿瘤切除（必要时可利用术中MRI引导），可能有助于患者病情的控制。尽管放疗和化疗是高危型低级别胶质瘤患者术后可取的治疗方法，但目前关于低级别胶质瘤的最佳术后管理仍有争议。未来，需要更多的前瞻性研究进一步探讨术后辅助治疗(包括放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗等)在高危型低级别胶质瘤患者术后辅助治疗中的疗效^[21]。