MEM导言
氧化脂质主要由脂氧合酶(LOXs)、环氧合酶(COXs) 和细胞色素P450s (CYPs)介导多不饱和脂肪酸代谢生成。在多种癌症中氧化脂质已被证明具有病理和/或药理作用，不仅能够通过上皮间充质化（EMT）、肿瘤微环境（TME）和肿瘤血管生成（ANG）等方式影响癌症进程，而且在临床药物靶标方面表现良好，目前已有多种基于氧化脂质及氧化脂质生成关键酶为靶点的临床药物研究，celecoxib等药物已投入临床抗癌使用。因此，氧化脂质具有优秀的临床抗癌药物研发靶标潜力。
近期，刘俊彦教授和其博士生孟奕汶在《Pharmacology & Therapeutics》（IF=13.7）发表题为“Pathological and pharmacological functions of the metabolites of polyunsaturated fatty acids mediated by cyclooxygenases, lipoxygenases, and cytochrome P450s in cancers” 的综述，从病理学和药理学的角度系统总结了氧化脂质和其代谢酶对不同癌症的影响，讨论了氧化脂质对癌症发病、生长、侵袭和转移的作用，以及相关代谢酶的表达变化和相关的潜在机制，并依此进一步讨论了氧化脂质及其相关代谢关键酶的临床应用和潜力。
MEM为您详细解读
01 背景简介
氧化脂质主要是指多不饱和脂肪酸（PUFAs）的代谢产物，主要的多不饱和脂肪酸包括α-亚麻酸[18:3（n = 3），ALA]、二十二碳六烯酸[22:6（n = 3），DHA]、二十碳五烯酸[20:5（n = 3），EPA]、花生四烯酸[20：4（n = 6），AA]、亚油酸[18:2（n = 6），LA]、二氢γ-亚麻酸[20:3（n = 6），DGLA]和二十碳三烯酸[20:3（n = 9），ETA]（图1）。LA是最常见的必需PUFA，由植物中的油酸通过脂肪酸去饱和酶生成。虽然理论上ALA 和长链 PUFA（含20 个或更多碳原子的骨架）可在人体内通过脂肪酸延长酶和/或去饱和酶的介导从LA 合成，但由于 EPA 和DHA 等一些 PUFA 的合成效率较低，建议通过膳食补充剂提供。最近多种癌症研究中，氧化脂质功能及机制取得了大量进展，Kim等发现PGE2、LTB4通过NF-κB、MAPK和其他信号通路发挥强效促炎介质作用。多种氧化脂质可通过VEGF、PI3K/AKT等通路影响血管生成、细胞增殖和凋亡，并参与调解血管内皮生长因子。此外，由氧化脂质引起的涉及多种细胞亚型参与的上皮间充质化（EMT）和肿瘤微环境（TME）也是其影响肿瘤发展的重要机理。氧化脂质在癌症中的作用广泛而重要。
图1 多不饱和脂肪酸代谢通路
02 氧化脂质及其代谢酶在癌症中的病理和药理机制
PUFAs 通过LOXs、COXs 和CYPs 以及下游酶的催化，形成一系列氧化脂质。这些酶通常都有亚型，它们在不同器官组织中的表达各不相同，可参与多种癌症的发生和发展。LOXs家族主要存在于人类的淋巴细胞、皮肤、上皮细胞和许多其他器官中，也存在于小鼠的皮肤、上皮细胞、淋巴细胞、血小板和其他器官中。LOXs还参与了结肠直肠癌、乳腺癌和前列腺癌的发病过程。COX-1在生理状态下起维持作用，主要在人类和小鼠的肾脏、血小板、胃肠道和肝脏中表达。COX-2参与了病理生理变化，尤其是结直肠癌（CRC）、肺癌和乳腺癌。CYP家族是一个多样而复杂的家族，在人类和小鼠体内广泛表达，据报道参与了多种类型癌症的进展（表1）。
1.LOXs通路
LOXs家族主要有5- LOX, 12-LOX, 12(R)-LOX, 15-LOX, 15-LOX-2 和eLOX3 参与多不饱和脂肪酸代谢，主要生成LTs、HETEs/oxo-ETEs和 SPMs。
对癌症相关LTs的研究主要集中在LTB4、BLT1、BLT2和CysLTs、LTC4、LTD4、LTE4以及CysLT-R1和CysLT-R2。LTB4主要通过与其两种受体（BLT1和BLT2）结合发挥作用，前者的亲和力高于后者。LTB4/ BLT2在胰腺癌、卵巢癌、肾癌、肺癌和乳腺癌中白报道可通过PI3K、MAPK、STAT3、MMPs等发挥促进EMT和调节肿瘤微环境免疫细胞等作用。LTC4在非小细胞肺癌通过GGT-1促癌。LTD4-CysLTR在结直肠癌中被大量报道，可通过影响MYC、Cyclin D1、MMPs和促进EMT等发挥促癌作用。5-HETE、12-HETE和 15-HETE 可被羟基二十碳六烯酸脱氢酶（HEDH）氧化，分别生成5-oxo-ETE、12-oxo-ETE和15-oxo-ETE。5-HETE和5这-oxo-ETE在炎症有多方面的影响，可导致TME中的免疫反应，也可影响乳腺癌细胞和卵巢等癌细胞。12-HETE在乳腺癌、肝细胞癌中被报道可通过参与肿瘤血管生成，通过通过PI3K/AKT/NF-κB途径增加GPR31、MMPs和EMT促进肿瘤。15-(S)HETE通过 STAT3 通路调节肺腺癌细胞的增殖和转移。15-oxo- ETE 还能抑制人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和人CRC细胞LoVo的增殖。当外周血单核细胞（PBMCs）在IFN-γ 和LPS 的作用下分化为 M1 表型时，主要产生炎性前体腺苷和LTs；而当PBMCs 分化为M2 表型时，则主要产生 SPMs，包括RvDs、LXs和MaRs。一些SPMs，如 RvD1、RvD2、Mar1、RvD3、LXA4和 LXB4，可阻止Th1 细胞和 Th17 细胞产生IFN-γ 和TNF-α。RvD1、RvD2和MaR1还能抑制人外周血单核细胞向Th1和Th17细胞的分化，并在体外增强向Tregs的分化。MaR1增强了 Tregs 抑制ILC2 产生炎性细胞因子的能力。SPMs 可通过肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）调节TME内的炎症和免疫机制来参与癌症（图2）。
12-LOX通过血管内皮生长因子促进前列腺肿瘤血管生成，通过EMT促进人类胃癌细胞的侵袭和变性，并与结直肠癌风险和晚期疾病状态有关。15-LOX-1有报道在前列腺癌中促进肿瘤，但在转移性乳腺癌、前列腺癌中可抑制肿瘤发展。其中可能存在交叉作用还有待探究。目前针对LOXs通路抑制剂正在广泛开发中，例如MK591、、ML355\AA861、licofelone、thymol-4-thiazolidinone hybrids、baicalin和nordihydroguaiaretic acid等药物。
图2 氧化脂质参与癌症的机制
2. COXs通路
COXs主要有COX-1和COX-2代谢多不饱和脂肪酸主要生成生成前列腺素E2 (PGE2)、前列腺素D2 (PGD2)、前列腺素F2α (PGF2α)、血管紧张素(TXA2)、前列环素(PGI2)。PGE2是研究最广泛的前列腺素，通过四种不同的前列腺素受体（EP1-4）发挥效应，在血癌、胆管癌、结肠癌中均有报道。EP1-4在癌症中的参与同样广泛，EP1和EP3对癌症的作用仍存在争议，EP1促进口腔癌、前列腺癌但对乳腺癌转移有抑制作用，EP3参与促进肺癌、宫颈癌但有报道EP3能够抑制结直肠癌并与乳腺癌预后正相关。EP2和EP4的促癌作用是毋庸置疑的，在胶质瘤、胃癌和结直肠癌中均有报道，并且能通过趋化因子、cAMP和调节cDC1等功能促进TME免疫逃逸。PGD2作为抑癌氧化脂质在非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、黑色素瘤和乳腺癌都有相关报道。PGF2α在子宫内膜癌中广泛研究，通过促进肿瘤血管生成和影响TME来促进肿瘤。PGI2可通过抑制血管生成，激活PPARγ发挥抑癌作用。TXA2被报道在乳腺癌和肺癌中发挥促癌作用并通过VEGF、MMPs等促进肿瘤生长迁移。COX-1和COX-2都参与癌症进展，COX-1已有报道参与肾细胞癌、头颈癌和结直肠癌中上调，COX-2在癌症中的参与更为广泛，在结直肠癌、胃癌、肺癌、食管癌和皮肤癌中均有报道（表1）。并通过PI3K/AKT、VEGF等经典途径发挥促癌作用。Aspirin 和 celecoxib 是研究和使用最为广泛的COX抑制剂，在乳腺癌、食道癌、食道和胃贲门腺癌、胃癌、肝胆道癌和胰腺癌等中均有报道。
3.CYPs 通路
CYPs 家族参与了癌症的发展，其基因多态性也在癌症和用药中发挥着重要作用，影响着癌症的发病机制和癌症药物治疗。CYPs 介导的 PUFAs 代谢包括两类，一类（如 CYP4A 和 4F）是在脂肪酸末端羟化 PUFAs 及其部分代谢产物（如 LTB4、PGE2 和 PGF2α）（如 20-HETE、20-HEPE、22-HDoHE 和 20-OH-LTB4），另一种（CYP2Cs/2 J2/1As/3As）是催化 PUFAs 形成环氧化脂肪酸（EpFAs）（如 EpOMEs、EETs、EpETEs、EpDPEs、EpODEs 等）和羟化 PUFAs（如 HETEs、HEPEs、HDoHEs 等），EpFAs 可在环氧化物水解酶（EHs）的介导下进一步代谢生成邻位二元醇。
CYP450通路氧化脂质研究主要集中在20-HETE、EETs、EpOMEs 和 EpETEs。20-HETE可通过EGF、PDGF和GPR75等促进肿瘤，并被报道参与乳腺癌、肾癌、非小细胞肺癌的发展。EET主要通过促进EMT和肿瘤血管生成来影响癌症，涉及PI3K/AKT、STATs、MAPK等多种经典途径。已有报道EpOMEs可以通过促进炎症和EMT影响肿瘤，但具体机制尚不明确。EpETE 被报道在乳腺癌和结直肠癌中起抑癌作用。CYPs家族多种酶被报道参与癌症进程，CYP2J2在乳腺癌、肾透明细胞癌、结直肠癌中高表达、CYP4A11在非小细胞肺癌、肾透明细胞癌、肝细胞癌、肺癌、胰腺导管癌中均上调。下游EHs也有报道可以促进肿瘤生长。CYPs家族酶的基因和多样性还可能增加癌症易感性和化疗的不良作用，因此CYPs家族作为癌症中的重要靶点已有rottlerin、clotrimazole 等抑制剂，但更全面的病理和药理机制仍需要进一步挖掘。
4.近年来对于氧化脂质的临床研究新发现
许多基于LC-MS/MS、UPLC-MS/MS对临床癌症病人血浆的分析，例如乳腺癌、结直肠癌等研究除了富集在广泛研究的LOXs和COXs途径，越来越多的落在CYPs家族酶及其下游代谢产物中，新兴的技术和对代谢物细化的挖掘结果表明，在氧化脂质单独作用机制的基础上，多不饱和脂肪酸在癌症代谢中还存在着更为微妙的网络串扰。这有待进一步探索和研究，也更有利于临床对于癌症治疗的精准医疗和个性化用药。
表1 多不饱和脂肪酸代谢关键酶、氧化脂质产物以及表达和癌症参与情况
作为膳食中的重要成分，多不饱和脂肪酸的代谢是我们日常生理活动的重要组成部分。在PUFAs 代谢的三个途径中，LOXs和 COXs 被广泛研究，而CYPs 的研究则相对有限。氧化脂质在癌症进展中的潜在机制主要涉及通过NF-κB、PI3K/AKT 和STAT3 信号以及 TME相关细胞因子介导血管生成、EMT和 TME（图2）。尽管有报道称一些氧化脂质通过与癌症受体结合作用于癌症进展，但大多数氧化脂质在癌症发展中的作用靶点仍不清楚，这对于发现新的致病机制和治疗靶点至关重要。关于各氧化脂质，前列腺素和白三烯已被广泛研究，而CYPs 介导的氧化脂质，如 EpDPEs、EpETEs、EETs和 EpOMEs 等则较少受到关注。此外，以前关于氧化脂质在癌症发展中的作用的研究大多集中在单一途径和/或信号氧化脂质上，这有助于理解各自的氧化脂质和/或特定的途径。但值得我们思考的是，癌症的发病机制通常涉及一个网络，而非单一因素，这可能与遗传多样性和CYP 的酶补偿效应有关，仍需要我们进一步探究。此外，一些氧化脂质被证实在不同癌症中具有多效应，这可能是由于不同的TME 所致，这需要我们去揭开谜底。总之，氧化脂质及其相关介导酶在癌症发展中发挥着多种重要作用，从而为临床前和临床应用中多种癌症的预防和治疗发现了靶点或潜在靶点。这些研究采用了多项前沿技术，以探索对癌症病理的全面了解，从而更好地进行治疗。例如，多组学被应用于乳腺癌治疗反应和分子特征预测。已建立的人类乳腺癌单细胞和空间分辨图谱有助于将大型乳腺癌队列分为九个群组，每个群组都有独特的细胞组成和临床结果。单细胞测序还被用于寻找乳腺癌中的突变基因。还有通过使用代谢通量来描述代谢组的动态变化，发现TCA 循环通量在原发性实体瘤而非转移瘤中受到抑制。由于许多氧化脂质在癌症发展中的独特潜在机制仍然未知或基本未知，氧化脂质在癌症发展和其他疾病中的作用值得并需要结合前沿技术全面地进一步研究。
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声明：本资料中涉及的信息源于标注的论文，不代表MEM的观点。推文仅供参考，原文内容请点击“阅读原文”阅读。
审阅：刘俊彦 教授（重庆医科大学）、李莹 副教授（哈尔滨体育学院）
编辑：吕昌娜（苏州大学护理学院）
审校：李莹 副教授（哈尔滨体育学院）
