ATVB 中国医学科学院医药生物技术研究所许艳妮/司书毅团队揭示ASGR1缺失通过调节脂蛋白代谢和胆固醇外排抑制动脉粥样硬化进展

学术 2024-11-06 07:02 山东

心血管疾病(Cardiovascular diseases, CVDs)是全球死亡的主要原因，给人类健康造成重大负担。动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)是CVDs最常见的病因，其以动脉壁内膜脂质沉积为特征。非高密度脂蛋白胆固醇(non–HDL-C)水平与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发生风险密切相关。近年来研究表明，去唾液酸糖蛋白受体1 (asialoglycoprotein receptor 1, ASGR1)功能缺失与血浆non–HDL-C水平降低和CVDs发病风险降低显著相关；ASGR1能够通过INSIG1/SREBP轴调节脂质合成，抑制ASGR1还能增加ABCG5/8等胆固醇外排相关基因的表达来促进胆固醇外排，降低血浆和肝脏中的脂质沉积。然而，ASGR1在AS发生发展中的作用还不是很清楚。

2024年10月10日，北京协和医学院&中国医学科学院医药生物技术研究所许艳妮研究员和司书毅研究员团队以及美国罗彻斯特大学Zheng-Gen Jin教授团队合作在Arterioscler Thromb Vasc Biol上发表了题为“ASGR1 Deficiency Inhibits Atherosclerosis in Western Diet–Fed ApoE^-/- Mice by Regulating Lipoprotein Metabolism and Promoting Cholesterol Efflux”的研究论文，阐明了在经典的AS模型小鼠ApoE^-/-中敲除和过表达ASGR1在AS发展中的作用及机制，为AS的治疗提供了新的思路与靶点。

为了研究ASGR1在AS中的作用，作者首先建立了ASGR1和ApoE双敲除小鼠，通过西方饮食喂养3个月考察敲除ASGR1对AS发生发展的作用。作者发现，敲除ASGR1能够显著减少小鼠主动脉弓、主动脉全长和主动脉根部中的斑块面积，并降低血浆中的VLDL-C和LDL-C水平，说明敲除ASGR1可以显著抑制AS的发生发展。

随后，作者进一步考察了ASGR1过表达是否会促进AS的发生发展。通过给ApoE^-/-小鼠注射AAV-ASGR1病毒构建了ASGR1过表达小鼠，随后喂养3个月的西方饮食，结果表明，ASGR1过表达显著增加了主动脉弓、主动脉全长和主动脉根部中的斑块面积，并增加了血浆中VLDL-C和LDL-C水平。

在机制方面，作者利用8周龄ASGR1敲除小鼠(Asgr1^-/-)和对照小鼠(Asgr1^+/+)的肝脏进行转录组分析，结果表明，ASGR1敲除主要影响脂代谢、胆固醇代谢、胆酸生成或分泌、脂肪酸氧化等通路；并且，ASGR1和ApoE双敲除小鼠粪便胆固醇含量显著增加，抑制ASGR1能够上调ABCA1、ABCG5/8、CYP7A1等胆固醇转运相关蛋白的表达，而ASGR1过表达小鼠具有相反的结果。以上结果说明，抑制ASGR1通过上调ABCA1、ABCG5/8、CYP7A1等的表达从而促进胆固醇外排，最终发挥抑制AS的作用。作者还发现，抑制ASGR1还能通过抑制MTTP、ApoB来减少VLDL的组装和分泌，并且通过抑制ANGPTL3/8提高LPL活性来增加VLDL中TG的降解，最终降低血浆中VLDL-C水平。此外，抑制ASGR1还能增加肝脏LDLR的表达，提高肝脏对LDL的摄取。敲除ASGR1最终通过以上机制发挥抑制AS发生发展的作用。

综上所述，该研究证实了抑制ASGR1能够通过调节脂蛋白代谢和胆固醇外排抑制AS的发生发展，ASGR1有望成为治疗AS的新靶标，抑制ASGR1有望成为治疗AS的新策略。

北京协和医学院医药生物技术研究所博士生张语嫣、姜新海、王伟志为该文章共同第一作者。许艳妮研究员、金正根教授和司书毅研究员为该文章通讯作者。该工作得到国家自然科学基金、中国医学科学研究院创新工程基金等项目资助。

全文链接：

https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.124.321076

【论道心血管】本公众号报道国内外心血管领域的最新科研进展，欢迎关注、投稿、分享和转载，投稿或转载请联系：13853112673 (微信同号)，喜欢本文请“点赞+在看”支持一下，让心血管知识更多传播出去！

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg2ODY2MDU0Mg==&mid=2247494184&idx=2&sn=90cc566521d3cfa6769a790b50dbce49

论道心血管

关注国内外心血管领域的最新科研进展，不可错过的精品学习交流平台，有态度的科学知识普及阵地。

ATVB 中国医学科学院医药生物技术研究所许艳妮/司书毅团队揭示ASGR1缺失通过调节脂蛋白代谢和胆固醇外排抑制动脉粥样硬化进展

Circ Res 天津医科大学王晓虹/北京大学周菁团队合作揭示血流剪切力通过调控Kindlin-2液-液相分离影响血管稳定性

Eur Heart J 基于性别特异性遗传数据首次评价妊娠糖尿病与未来心血管疾病的关联性

Eur Heart J 复旦大学葛均波/戴宇翔/陈仁杰教授团队发现环境低温对MINOCA和MI-CAD的影响存在显著差异

Adv Sci 空军军医大学西京医院孙冬冬团队通过单细胞测序技术揭示糖尿病心脏微血管损伤的关键病理过程和防治靶点

Hypertension 上海交通大学陈丰原团队、卜军团队和中南大学李晓晖团队揭示Cathepsin L促进肺动脉高压的作用机制

Sci Signal 上海瑞金医院张瑞岩、闫小响/华西医院李涛合作揭示嘌呤代谢合成酶Adssl1参与调控心梗后心脏再生和修复功能

Circulation Research 宋默识研究组/张进研究组合作建立基于CAR-巨噬细胞治疗心肌缺血再灌注损伤的新方法

Circ Res 西安交通大学医学部李宏宝团队揭示盐敏感性高血压性别差异新机制

Eur Heart J 曾春雨\陈良龙\余骏逸教授团队发现乙酰化转移酶NAT10通过mRNA ac4C修饰调控血管重构

Adv Sci 南方医科大学区彩文等团队合作研究表明长期暴露于PM2.5中的生物气溶胶会加速血管老化

Br J Pharmacol 南方科技大学王莹团队合作揭示核定位cAMP信号微域调控肾脏纤维化新机制

Eur Heart J 陈义汉院士团队发现心脏内源性胆碱能系统控制心脏电传导

Ageing Res Rev 四川大学基础医学强基计划班本科生张哲维同学发表系统综述：衰老视角下的射血分数保留型心力衰竭

Nat Commun 浙江大学余路阳团队联合高长友、朱旸团队研发一种基于人羊膜上皮干细胞的功能性心脏补片

Br J Pharmacol 华中科技大学同济医学院附属同济医院陈琛/汪道文教授团队揭示免疫球蛋白改善暴发性心肌炎新机制

【今晚八点学术报告】主动脉瘤的炎症致病机制（北京大学付毅教授报告，谈心论道第32期）

Life Sci 河北大学郭蕊团队发现hBMSC-Exos缓解PD-1/PD-L1抑制剂导致的心肌损伤的作用机制

J Clin Invest 中山大学附属第五医院吴永坚/黄曦教授团队发现TREM2调控脓毒症新机制

Crit Care Med 山东大学齐鲁医院陈玉国/徐峰团队在心脏骤停救治研究领域取得新进展

Cell Prolif 刘洋/刘中民/杨黄恬团队合作建立模拟心肌缺血/再灌注损伤的人源心脏类器官疾病模型

STTT 山东大学齐鲁医院张运院士/张澄教授/杨建民教授团队揭示ADAM17在阿霉素心肌病中的作用机制

Cardiovasc Res 高平进/林静蓉团队发现激活β3-AR促进血管外周淋巴管新生抑制主动脉夹层/主动脉瘤发生

JACC-BTS 华科大同济医院汪道文/丁虎团队揭示超级增强子来源ABCA1-seRNA表观调控胆固醇稳态抗动脉粥样硬化新机制

【活动预告】主动脉瘤的炎症致病机制（北京大学付毅教授报告，谈心论道第32期）

Nat Commun 哈尔滨医科大学杨宝峰院士团队揭示抑制促凋亡基因ASPP1减轻心肌梗死导致的心肌纤维化

ATVB 深圳大学苟德明教授团队揭示lncRNA VELRP促进平滑肌细胞增殖与血管重构的机制

Cardiovasc Res 武汉大学唐其柱教授团队发现TRAF7介导心肌重构的分子机制

人工甜味剂中的非热量单糖，可能并不像我们想的那么健康！

Circulation 林灼锋/李玉琳教授团队合作揭示BMP9通过改善心脏线粒体生物学功能和淋巴引流功能发挥心梗保护作用

STTT 同济大学陈义汉教授团队研发出高效能心脏起搏样细胞分化技术

第十一届齐鲁国际心血管病论坛暨山东省医学会第十九次心血管病学学术会议即将召开，欢迎参会！

Life Metab 复旦大学杨天舒/李蓬教授团队揭示CIDEC/FSP27通过增强血管周围脂肪组织炎症加剧腹主动脉瘤形成

Cell Metab 四川大学华西医院李涛教授团队封面文章揭示乙酸维持睡眠紊乱后葡萄糖代谢稳态的作用机制

Cell Metab 四川大学华西医院李涛教授团队揭示LRP1介导ARF1 K73乳酸化修饰调控细胞间线粒体转移和缺血性脑损伤

【今晚八点学术报告】基因修饰小鼠应用于心血管疾病研究（蔡卫斌教授报告，谈心论道第31期）

J Clin Invest 衣康酸通过激活抗炎反应抑制动脉粥样硬化

Nat Commun 湖北大学张冬卉/上海儿童医学中心张浩团队合作开发人心脏类器官损伤-修复新模型定量解密心肌纤维化

Circ Res 澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室侯盼盼团队解析心脏IKs通道在压力状态下的磷酸化机制与功能

Redox Biol 山东大学齐鲁医院陈玉国/徐峰/薛丽教授团队揭示ALDH2调控动脉粥样硬化进展的新机制

Cardiovasc Res 上海交通大学医学院赵健元教授团队发现孕期叶酸对子代心血管健康影响的两面性

Circulation 复旦大学-粤港澳大湾区精准医学研究院孟庆航团队发现抑制JAK1/2信号通路可有效缓解压力诱导的心脏纤维化

JACC 荆志成教授团队利用前沿生命组学技术发现新型肺动脉高压无创预后标志物及潜在治疗靶点

【活动预告】基因修饰小鼠应用于心血管疾病研究（蔡卫斌教授报告，谈心论道第31期）

Nat Biomed Eng 复旦大学路福建/哈佛医学院William Pu团队发明心力衰竭治疗新手段和体外心肌细胞成熟新技术

Circ Res 青岛大学王昆/哈尔滨医科大学附属第二医院田进伟教授团队揭示NAE1巴豆酰化修饰调控病理性心肌肥厚的作用机制

Nat Cardiovasc Res 陆军军医大学曾春雨教授团队发现α-酮戊二酸能够促进心肌再生以及成年心肌细胞增殖

JACC-BTS 上海瑞金医院谢玉才/国家转化医学中心(上海)印彤团队合作揭示SIRT1改善lamin A/C缺失所致心功能障碍

Nat Commun 天津医科大学朱毅、何金龙团队与刘铭团队合作揭示PTPN14放大PDGFRβ信号促进内膜新生的作用机制

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉