目前，全球有超过30%的成年人睡眠不足或睡眠障碍。根据最新数据显示，中国睡眠不足的人群更高达40%，近6亿国人存在睡眠问题，并且这一数字还在一路攀升。睡眠对维持机体健康至关重要。睡眠紊乱干扰代谢激素分泌，破坏机体代谢稳态，是诱发心血管疾病等的重要原因。
2024年9月3日，四川大学华西医院李涛教授团队在Cell Metabolism杂志上发表题为“Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption”的封面文章。该研究聚焦人群普遍存在的睡眠问题—碎片化睡眠(Sleep fragmentation, SF)对葡萄糖代谢的影响，阐明了乙酸维持睡眠紊乱后葡萄糖代谢稳态的具体机制。
首先，研究人员使用小鼠睡眠剥夺仪对自由活动的小鼠进行间歇性触觉刺激，建立慢性SF模型。实验发现，SF小鼠出现葡萄糖代谢失衡和认知功能损伤，表现为糖耐量受损，胰岛素敏感性降低，脑葡萄糖摄取和利用降低，系统葡萄糖稳态失衡(图1)。
图1. SF导致葡萄糖代谢失衡和认知损伤
接着，研究人员发现SF小鼠肠道产乙酸菌群显著变化。通过核磁共振碳谱(13C-NMR)、13C-Flux代谢流分析等实验，研究者发现下丘脑乙酸水平增加，乙酸线粒体中代谢关键酶乙酰辅酶A合成酶1 (Acyl-CoA synthetase short-chain family member, ACSS1)在SF小鼠下丘脑中显著下降，导致乙酸氧化利用减少并在下丘脑蓄积。外源性补充乙酸，可改善SF小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。相反，减少下丘脑乙酸水平会加重SF小鼠代谢和认知损伤，提示SF状态下机体可适应性增加乙酸，以对抗睡眠紊乱导致的葡萄糖糖代谢异常和认知障碍。
进一步，研究者发现乙酸可促进星形胶质细胞葡萄糖摄取，增强葡萄糖代谢的关键酶丙酮酸羧化酶(pyruvate carboxylase, PC)活性，进而促进糖酵解和TCA循环。通过共溶剂分子动力学模拟(mixed-solvent molecular dynamics, MixMD)，研究者发现乙酸小分子与PC蛋白存在特定的氨基酸结合序列，从而激活PC (图2)。
图2. 乙酸增加葡萄糖摄取、激活丙酮酸羧化酶促进糖酵解和TCA循环
最后，为明确乙酸对葡萄糖代谢异常的治疗作用，研究者分别在SF小鼠、高脂饮食(HFD)诱导的肥胖小鼠和db/db自发糖尿病小鼠中进行乙酸钠灌胃处理，发现乙酸可改善小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。同时，通过全基因组关联分析(genome-wide association studies, GWAS)，发现乙酸与人群葡萄糖代谢相关表型(包括空腹血糖、空腹血胰岛素、HOMA-IR和T2D)存在显著的负遗传相关性。并且，发现基因型-组织表达(Genotype-Tissue Expression, GTEx)注释的5个与下丘脑Acss1表达相关eQTLs-SNPs与葡萄糖代谢和睡眠等表型具有显著相关性。此外，研究者在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)合并2型糖尿病患者中，也发现了乙酸水平的增加。上述证据表明，乙酸与人类葡萄糖代谢稳态存在密切联系。
综上所述，本研究发现乙酸通过促进星形胶质细胞的丙酮酸羧化酶，促进糖酵解和TCA循环，改善SF小鼠葡萄糖代谢稳态和认知功能，揭示了乙酸维持睡眠紊乱中代谢稳态和认知功能新机制(图3, 左)。该文也被Cell Metabolism选为当期封面文章(图3, 右)和Featured Article做重点推荐。
图3. 研究机制图及当期杂志封面
四川大学华西医院李涛教授(Lead Contact)、中国科学技术大学曹洋教授和新疆自治区人民医院李南方教授为该论文的共同通讯作者。李涛课题组成员贺琴琴博士后、戢力维博士、王艳艳副教授及张雅蓉博士后为该论文的共同第一作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.019
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