STTT 山东大学齐鲁医院张运院士/张澄教授/杨建民教授团队揭示ADAM17在阿霉素心肌病中的作用机制

学术 2024-10-17 07:01 山东

阿霉素，又称多柔比星(DOX)，在恶性肿瘤治疗领域有着较为广泛的应用。然而，阿霉素的作用并非仅仅靶向肿瘤细胞，它同时也会损伤其他组织器官。因此，阿霉素的应用会产生一系列副作用，包括恶心、呕吐和发热等。其中，阿霉素心肌病是最突出和致命的。阿霉素以剂量依赖性诱发心脏毒性，从而导致低血压、心动过速和心律失常等症状，逐渐进展为左心室收缩功能降低，最终引起不可逆转的充血性心力衰竭。阿霉素心肌病的分子机制复杂，其关键调控机制不明，阻碍了有效治疗靶点和药物的开发。心肌细胞凋亡是阿霉素心肌病中最具特征性的细胞死亡途径。然而，目前临床上针对阿霉素引起的心脏损伤事件，主要以治疗心力衰竭为主，尚无药物可完全阻止阿霉素引起的心脏毒性。因此，迫切需要进一步探究阿霉素引起心脏损伤的发生机制以及寻找一种新的阿霉素心肌病的治疗靶点。

解联蛋白和金属蛋白酶17 (ADAM17)是一种由824个氨基酸组成的跨膜蛋白，它通过蛋白水解作用裂解锚定于细胞膜上的多种细胞因子、细胞黏附因子、生长因子、受体和配体等，从而调控细胞活动。既往研究表明，ADAM17在多种心血管疾病的病理生理进程中扮演了至关重要的调控角色，特别是在心肌病中。接受阿霉素药物进行化疗的临床患者及实验小鼠循环中肿瘤坏死因子α (TNF-α)含量增加，且阿霉素治疗的小鼠心肌组织中TNF-α表达亦显著增加。研究表明，ADAM17可通过剪切作用将tmTNF-α转化为sTNF-α，使sTNF-α发挥生物学作用，因此ADAM17又被称为肿瘤坏死因子转化酶(TACE)。然而，ADAM17和TNF-α在化疗药物相关性心脏毒性中的作用尚未探讨。ADAM17可能参与阿霉素心肌病的发生和发展，但目前尚无文献报道ADAM17基因修饰在阿霉素心肌病中的作用及分子机制。

2024年10月16日，山东大学齐鲁医院心内科、络病理论创新转化全国重点实验室张运院士、张澄教授和杨建民教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy (中科院一区，IF: 40.8)在线发表了题为“Cardiomyocyte-specific-knockout of ADAM17 alleviates doxorubicin-induced cardiomyopathy via inhibiting TNFα-TRAF3-TAK1-MAPK axis”的研究论文，阐述了心肌细胞特异性敲除ADAM17减轻阿霉素心肌病小鼠的心肌细胞凋亡和左心室纤维化从而改善病理性心脏重构和心力衰竭的作用及其机制，这些发现可能为阿霉素心肌病提供一个新的预防和治疗靶点。

为了探索ADAM17在阿霉素心肌病发病和进展中的作用，研究人员利用连续4次腹腔注射小剂量阿霉素(DOX)，构建了阿霉素心肌病小鼠模型。发现与对照组小鼠相比，阿霉素心肌病小鼠心肌中ADAM17的蛋白表达和活性显著升高，且通过免疫荧光共定位发现ADAM17在心肌细胞中高表达。

为进一步探讨心肌细胞中ADAM17在阿霉素心肌病中的作用，研究人员通过构建心肌细胞特异性敲除ADAM17小鼠及尾静脉注射腺相关病毒的心肌细胞特异性过表达ADAM17小鼠，并成功构建阿霉素心肌病小鼠模型。研究结果明确了心肌细胞特异性敲除ADAM17减轻阿霉素作用下小鼠的心肌重构、心肌萎缩及细胞凋亡水平，而过表达则加剧了上述现象。

为进一步探讨ADAM17影响阿霉素心肌病的机制，研究人员使用小鼠心脏组织进行生物信息学分析发现，TNF信号通路在阿霉素心肌病及其对照组小鼠的心脏组织之间存在显著差异。进一步将此通路中显著变化的基因在A17^fl/fl+DOX组和A17^α-MHCKO+DOX组小鼠的测序结果中进行分析，结果显示两组间TRAF3表达差异最为显著，提示TRAF3可能是ADAM17在阿霉素诱导的心脏毒性中起关键作用的靶分子。随后，研究人员通过使用腺相关病毒构建心肌细胞特异性敲减TRAF3及心肌细胞特异性过表达TRAF3小鼠，进一步在体内外模型中验证了在阿霉素心肌病中TRAF3的作用及ADAM17对TRAF3的调控作用。

接下来，研究人员通过内源性及外源性Co-IP实验和免疫荧光共定位染色实验显示，阿霉素可促进心肌细胞中TRAF3与TAK1的结合，并增加TAK1自磷酸化水平及下游MAPK通路激活。研究人员进一步使用TAK1的药理抑制剂5z-7-oxozeaenol (5Z-7-ox)，5Z-7-ox可显著抑制阿霉素诱导小鼠心脏组织及原代心肌细胞中TAK1自磷酸化及下游MAPK通路激活，从而减轻心肌细胞凋亡，改善阿霉素心脏毒性。

综上所述，该研究证实了在阿霉素心肌病小鼠心脏组织中ADAM17的蛋白表达和活性显著升高。阿霉素上调心肌细胞ADAM17的表达及酶活性，进而促进可溶性TNF-α脱落，从而上调TRAF3的表达。增加的TRAF3与TAK1结合，促进TAK1自磷酸化并活化，导致下游MAPK通路被激活，进一步促进心肌细胞凋亡，并最终加快阿霉素心肌病的进展。这些发现可能为阿霉素心肌病提供一个新的预防和治疗靶点。

该论文的第一作者是山东大学齐鲁医院心内科博士研究生谢琳和博士后薛飞，山东大学齐鲁医院心内科张运院士、张澄教授和杨建民教授为该论文的共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01977-z

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