STTT 山东大学齐鲁医院张运院士/张澄教授/杨建民教授团队揭示ADAM17在阿霉素心肌病中的作用机制

学术 2024-10-17 07:01 山东

阿霉素，又称多柔比星(DOX)，在恶性肿瘤治疗领域有着较为广泛的应用。然而，阿霉素的作用并非仅仅靶向肿瘤细胞，它同时也会损伤其他组织器官。因此，阿霉素的应用会产生一系列副作用，包括恶心、呕吐和发热等。其中，阿霉素心肌病是最突出和致命的。阿霉素以剂量依赖性诱发心脏毒性，从而导致低血压、心动过速和心律失常等症状，逐渐进展为左心室收缩功能降低，最终引起不可逆转的充血性心力衰竭。阿霉素心肌病的分子机制复杂，其关键调控机制不明，阻碍了有效治疗靶点和药物的开发。心肌细胞凋亡是阿霉素心肌病中最具特征性的细胞死亡途径。然而，目前临床上针对阿霉素引起的心脏损伤事件，主要以治疗心力衰竭为主，尚无药物可完全阻止阿霉素引起的心脏毒性。因此，迫切需要进一步探究阿霉素引起心脏损伤的发生机制以及寻找一种新的阿霉素心肌病的治疗靶点。

解联蛋白和金属蛋白酶17 (ADAM17)是一种由824个氨基酸组成的跨膜蛋白，它通过蛋白水解作用裂解锚定于细胞膜上的多种细胞因子、细胞黏附因子、生长因子、受体和配体等，从而调控细胞活动。既往研究表明，ADAM17在多种心血管疾病的病理生理进程中扮演了至关重要的调控角色，特别是在心肌病中。接受阿霉素药物进行化疗的临床患者及实验小鼠循环中肿瘤坏死因子α (TNF-α)含量增加，且阿霉素治疗的小鼠心肌组织中TNF-α表达亦显著增加。研究表明，ADAM17可通过剪切作用将tmTNF-α转化为sTNF-α，使sTNF-α发挥生物学作用，因此ADAM17又被称为肿瘤坏死因子转化酶(TACE)。然而，ADAM17和TNF-α在化疗药物相关性心脏毒性中的作用尚未探讨。ADAM17可能参与阿霉素心肌病的发生和发展，但目前尚无文献报道ADAM17基因修饰在阿霉素心肌病中的作用及分子机制。

2024年10月16日，山东大学齐鲁医院心内科、络病理论创新转化全国重点实验室张运院士、张澄教授和杨建民教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy (中科院一区，IF: 40.8)在线发表了题为“Cardiomyocyte-specific-knockout of ADAM17 alleviates doxorubicin-induced cardiomyopathy via inhibiting TNFα-TRAF3-TAK1-MAPK axis”的研究论文，阐述了心肌细胞特异性敲除ADAM17减轻阿霉素心肌病小鼠的心肌细胞凋亡和左心室纤维化从而改善病理性心脏重构和心力衰竭的作用及其机制，这些发现可能为阿霉素心肌病提供一个新的预防和治疗靶点。

为了探索ADAM17在阿霉素心肌病发病和进展中的作用，研究人员利用连续4次腹腔注射小剂量阿霉素(DOX)，构建了阿霉素心肌病小鼠模型。发现与对照组小鼠相比，阿霉素心肌病小鼠心肌中ADAM17的蛋白表达和活性显著升高，且通过免疫荧光共定位发现ADAM17在心肌细胞中高表达。

为进一步探讨心肌细胞中ADAM17在阿霉素心肌病中的作用，研究人员通过构建心肌细胞特异性敲除ADAM17小鼠及尾静脉注射腺相关病毒的心肌细胞特异性过表达ADAM17小鼠，并成功构建阿霉素心肌病小鼠模型。研究结果明确了心肌细胞特异性敲除ADAM17减轻阿霉素作用下小鼠的心肌重构、心肌萎缩及细胞凋亡水平，而过表达则加剧了上述现象。

为进一步探讨ADAM17影响阿霉素心肌病的机制，研究人员使用小鼠心脏组织进行生物信息学分析发现，TNF信号通路在阿霉素心肌病及其对照组小鼠的心脏组织之间存在显著差异。进一步将此通路中显著变化的基因在A17^fl/fl+DOX组和A17^α-MHCKO+DOX组小鼠的测序结果中进行分析，结果显示两组间TRAF3表达差异最为显著，提示TRAF3可能是ADAM17在阿霉素诱导的心脏毒性中起关键作用的靶分子。随后，研究人员通过使用腺相关病毒构建心肌细胞特异性敲减TRAF3及心肌细胞特异性过表达TRAF3小鼠，进一步在体内外模型中验证了在阿霉素心肌病中TRAF3的作用及ADAM17对TRAF3的调控作用。

接下来，研究人员通过内源性及外源性Co-IP实验和免疫荧光共定位染色实验显示，阿霉素可促进心肌细胞中TRAF3与TAK1的结合，并增加TAK1自磷酸化水平及下游MAPK通路激活。研究人员进一步使用TAK1的药理抑制剂5z-7-oxozeaenol (5Z-7-ox)，5Z-7-ox可显著抑制阿霉素诱导小鼠心脏组织及原代心肌细胞中TAK1自磷酸化及下游MAPK通路激活，从而减轻心肌细胞凋亡，改善阿霉素心脏毒性。

综上所述，该研究证实了在阿霉素心肌病小鼠心脏组织中ADAM17的蛋白表达和活性显著升高。阿霉素上调心肌细胞ADAM17的表达及酶活性，进而促进可溶性TNF-α脱落，从而上调TRAF3的表达。增加的TRAF3与TAK1结合，促进TAK1自磷酸化并活化，导致下游MAPK通路被激活，进一步促进心肌细胞凋亡，并最终加快阿霉素心肌病的进展。这些发现可能为阿霉素心肌病提供一个新的预防和治疗靶点。

该论文的第一作者是山东大学齐鲁医院心内科博士研究生谢琳和博士后薛飞，山东大学齐鲁医院心内科张运院士、张澄教授和杨建民教授为该论文的共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01977-z

【论道心血管】本公众号报道国内外心血管领域的最新科研进展，欢迎关注、投稿、分享和转载，投稿或转载请联系：13853112673 (微信同号)，喜欢本文请“点赞+在看”支持一下，让心血管知识更多传播出去！

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg2ODY2MDU0Mg==&mid=2247493958&idx=1&sn=29696e04ca24526f999056074f768bfc

论道心血管

关注国内外心血管领域的最新科研进展，不可错过的精品学习交流平台，有态度的科学知识普及阵地。

Adv Healthc Mater 四川大学李一飞/华益民/郭俊凌教授团队开发新型多酚纳米工程化单核细胞用于心脏免疫治疗

JACC-BTS 江苏省人民医院贾恩志教授团队揭示非经典开放阅读框编码蛋白质circBTBTD-420aa在冠心病中的功能及机制

Adv Funct Mater 厦心医院桑芒芒/郑锦荣团队开发基于纳米医学的动脉粥样硬化新型治疗策略

Cardiovasc Res 天津医科大学朱毅教授团队揭示内皮METTL3-RUNX1-eNOS信号通路在血压调控中的作用机制

Nat Rev Cardiol 哈佛医学院陶伟团队: 基于纳米医学的静脉移植物疾病治疗策略

【学术预告】宋相容教授报告：治疗动脉粥样硬化的创新药物研发（谈心论道第33期）

Theranostics 山东大学齐鲁医院卜培莉教授团队揭示FBLN7在高血压血管重构中的重要作用

ATVB 南京市第一医院陈绍良/张俊杰/葛震教授团队揭示PFN1通过调控血管平滑肌细胞表型转化致支架内再狭窄新机制

ATVB 中山大学孙逸仙纪念医院陈样新/刘兆宇/袁沃亮教授团队揭示Trem2/Tyrobp抑制主动脉夹层的作用机制

Cell Death Dis 首都医科大学附属北京朝阳医院李汇华教授团队揭示蛋白酶体PSMB8改善心肌缺血再灌注损伤的新机制

Eur Heart J 浙江大学段胜仲团队/上海交通大学李若谷团队合作揭示树突状细胞盐皮质激素受体对血压的调控作用和机制

Circ Res 北京大学孔炜团队揭示柠檬酸蓄积促进主动脉瘤发病的新机制

Nat Metab 北京大学肖武生揭示血管平滑肌细胞中HIF1α常氧激活的分子机制

J Clin Invest 浙大二院王建安院士/胡新央教授团队揭示FMO2改善缺血后心肌损伤新机制

ATVB 中国医学科学院医药生物技术研究所许艳妮/司书毅团队揭示ASGR1缺失通过调节脂蛋白代谢和胆固醇外排抑制动脉粥样硬化进展

Circ Res 天津医科大学王晓虹/北京大学周菁团队合作揭示血流剪切力通过调控Kindlin-2液-液相分离影响血管稳定性

Eur Heart J 基于性别特异性遗传数据首次评价妊娠糖尿病与未来心血管疾病的关联性

Eur Heart J 复旦大学葛均波/戴宇翔/陈仁杰教授团队发现环境低温对MINOCA和MI-CAD的影响存在显著差异

Adv Sci 空军军医大学西京医院孙冬冬团队通过单细胞测序技术揭示糖尿病心脏微血管损伤的关键病理过程和防治靶点

Hypertension 上海交通大学陈丰原团队、卜军团队和中南大学李晓晖团队揭示Cathepsin L促进肺动脉高压的作用机制

Sci Signal 上海瑞金医院张瑞岩、闫小响/华西医院李涛合作揭示嘌呤代谢合成酶Adssl1参与调控心梗后心脏再生和修复功能

Circulation Research 宋默识研究组/张进研究组合作建立基于CAR-巨噬细胞治疗心肌缺血再灌注损伤的新方法

Circ Res 西安交通大学医学部李宏宝团队揭示盐敏感性高血压性别差异新机制

Eur Heart J 曾春雨\陈良龙\余骏逸教授团队发现乙酰化转移酶NAT10通过mRNA ac4C修饰调控血管重构

Adv Sci 南方医科大学区彩文等团队合作研究表明长期暴露于PM2.5中的生物气溶胶会加速血管老化

Br J Pharmacol 南方科技大学王莹团队合作揭示核定位cAMP信号微域调控肾脏纤维化新机制

Eur Heart J 陈义汉院士团队发现心脏内源性胆碱能系统控制心脏电传导

Ageing Res Rev 四川大学基础医学强基计划班本科生张哲维同学发表系统综述：衰老视角下的射血分数保留型心力衰竭

Nat Commun 浙江大学余路阳团队联合高长友、朱旸团队研发一种基于人羊膜上皮干细胞的功能性心脏补片

Br J Pharmacol 华中科技大学同济医学院附属同济医院陈琛/汪道文教授团队揭示免疫球蛋白改善暴发性心肌炎新机制

【今晚八点学术报告】主动脉瘤的炎症致病机制（北京大学付毅教授报告，谈心论道第32期）

Life Sci 河北大学郭蕊团队发现hBMSC-Exos缓解PD-1/PD-L1抑制剂导致的心肌损伤的作用机制

J Clin Invest 中山大学附属第五医院吴永坚/黄曦教授团队发现TREM2调控脓毒症新机制

Crit Care Med 山东大学齐鲁医院陈玉国/徐峰团队在心脏骤停救治研究领域取得新进展

Cell Prolif 刘洋/刘中民/杨黄恬团队合作建立模拟心肌缺血/再灌注损伤的人源心脏类器官疾病模型

STTT 山东大学齐鲁医院张运院士/张澄教授/杨建民教授团队揭示ADAM17在阿霉素心肌病中的作用机制

Cardiovasc Res 高平进/林静蓉团队发现激活β3-AR促进血管外周淋巴管新生抑制主动脉夹层/主动脉瘤发生

JACC-BTS 华科大同济医院汪道文/丁虎团队揭示超级增强子来源ABCA1-seRNA表观调控胆固醇稳态抗动脉粥样硬化新机制

【活动预告】主动脉瘤的炎症致病机制（北京大学付毅教授报告，谈心论道第32期）

Nat Commun 哈尔滨医科大学杨宝峰院士团队揭示抑制促凋亡基因ASPP1减轻心肌梗死导致的心肌纤维化

ATVB 深圳大学苟德明教授团队揭示lncRNA VELRP促进平滑肌细胞增殖与血管重构的机制

Cardiovasc Res 武汉大学唐其柱教授团队发现TRAF7介导心肌重构的分子机制

人工甜味剂中的非热量单糖，可能并不像我们想的那么健康！

Circulation 林灼锋/李玉琳教授团队合作揭示BMP9通过改善心脏线粒体生物学功能和淋巴引流功能发挥心梗保护作用

STTT 同济大学陈义汉教授团队研发出高效能心脏起搏样细胞分化技术

第十一届齐鲁国际心血管病论坛暨山东省医学会第十九次心血管病学学术会议即将召开，欢迎参会！

Life Metab 复旦大学杨天舒/李蓬教授团队揭示CIDEC/FSP27通过增强血管周围脂肪组织炎症加剧腹主动脉瘤形成

Cell Metab 四川大学华西医院李涛教授团队封面文章揭示乙酸维持睡眠紊乱后葡萄糖代谢稳态的作用机制

Cell Metab 四川大学华西医院李涛教授团队揭示LRP1介导ARF1 K73乳酸化修饰调控细胞间线粒体转移和缺血性脑损伤

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉