我们都知道，过量摄入糖会对我们的身体造成伤害，特别是对血管的损害，这与糖尿病以及多种心血管疾病密切相关。因此，在追求健康饮食的道路上，人工甜味剂应运而生。它们被认为是糖的完美替代品，能够提供甜味，却没有热量，因此被广泛应用于各种食品和饮料中。近年来一些研究发现，大量食用人工甜味剂的人，心血管疾病的风险可能会增加，甚至有些人的血糖水平会出现类似糖尿病患者的波动[1, 2]。然而，目前还没有直接的证据表明人工甜味剂会对血管造成直接的损伤。2024年10月4日，南通大学刘东、解刚才教授团队在eLife杂志发表了题为“Noncaloric
monosaccharides induce excessive sprouting angiogenesis in zebrafish via foxo1a-
marcksl1a signal”的研究论文，详细描述了多种无热量的单糖对血管造成的损伤。eLife评价该文通过可靠的数据证明了无热量单糖与葡萄糖一样会诱导血管过度新生，对预防和治疗糖尿病以及其他代谢性疾病有重要意义，并将该文精选为文摘进行推送。研究人员用高浓度的葡萄糖在不同的时间段处理斑马鱼胚胎，结果显示高糖处理的斑马鱼胚胎血管出现显著的过度新生。（今年7月该团队曾利用该模型揭示了内皮细胞特异性表达的水孔通道蛋白在调控血管管腔形成的机制以及在血管腔化的发育和病理过程中的重要作用，相关成果发表在Cardiovascular
Research杂志[3]）研究人员分别测试了不能被生物体利用的其他无热量单糖对斑马鱼胚胎血管的影响，结果显示诸如L-葡萄糖、核糖、甘露糖以及阿拉伯糖等都会导致类似与D-葡萄糖的血管过度新生表型。并且研究人员发现这些过度新生的血管既包括静脉血管，也包括动脉血管。为了进一步探究高糖导致斑马鱼血管新生的细胞机制，作者对标记血管内皮细胞膜的转基因斑马鱼Tg (fli1ep: EGFP-CAAX)ntu666进行了time-lapse延时成像分析。作者发现，高糖处理后，本该处于静息态的血管内皮细胞转变为活跃态的尖端细胞样(tip cell-like)细胞，从而导致斑马鱼节间血管(intersegmental
vessel, ISV)出现大量分支。 接下来，作者通过单细胞测序进一步探索高糖处理对相关基因表达的影响。首先，作者通过流式分选得到了绿色荧光阳性的血管内皮细胞。通过单细胞测序以及降维分析，将内皮细胞进一步分为6个亚群，作者重点关注了动脉以及毛细血管内皮细胞群。分析结果显示，高糖处理后，多个已知的尖端细胞marker基因在该群中显著上调。通过GO富集分析发现，下调的基因主要参与了血管的形态发生和血管新生等生物学过程。随后，作者在参与上述过程的基因中寻找可能参与诱导过度血管生成的转录因子。结果显示，foxo1a在高糖处理后显著下调，并且通过原位杂交验证了测序结果。为确定Foxo1a的功能，作者进行了功能缺失和获得实验。结果显示，Foxo1a功能缺失会导致斑马鱼胚胎节间血管过度新生，与高糖处理的表型一致。而过表达Foxo1a可以挽救高糖导致的血管过度新生。作者发现marcksl1a在高糖处理后显著上调，有研究显示marcksl1a内皮细胞特异性过表达会导致丝状伪足增加，类似于高糖处理的血管表型[4]。Q-PCR和原位杂交结果也显示，D-葡萄糖和L-葡萄糖处理后marccksl1a表达均显著升高。功能获得实验显示，marcksl1a过表达会导致斑马鱼胚胎血管过度新生。最后，作者通过Chip-PCR以及luciferase实验证实，marcksl1a是foxo1a的下游靶基因。并且下调marcksl1a可以挽救高糖导致的血管过度新生。综上，这项研究表明，无热量的单糖会对血管造成与糖类似的损害，提示我们应该正确审视人工甜味剂在我们饮食中的作用。虽然它们在热量方面可能有优势，但对血管的潜在危害却不容忽视。这可能会使人们对人工加糖食品对健康的长期影响有更深入的了解。参考文献1. Suez, J., et al., Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on
human glucose tolerance. Cell, 2022. 185(18):
p. 3307-3328.e19.2. Witkowski, M., et al., The artificial sweetener erythritol and
cardiovascular event risk. Nature Medicine, 2023. 29(3): p. 710-718.3. Chen, C., et al., Aquaporins enriched in endothelial vacuole membrane regulate the
diameters of microvasculature in hyperglycaemia. Cardiovasc Res, 2024. 120(9): p. 1065-1080.4. Kondrychyn, I., et al., Marcksl1 modulates endothelial cell
mechanoresponse to haemodynamic forces to control blood vessel shape and size. Nature Communications, 2020. 11(1):
p. 5476.原文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.95427.3eLife述评链接：https://elifesciences.org/digests/95427/not-so-sweet-side-effects【论道心血管】本公众号报道国内外心血管领域的最新科研进展，欢迎关注、投稿、分享和转载，投稿或转载请联系：13853112673 (微信同号)，喜欢本文请“点赞+在看”支持一下，让心血管知识更多传播出去！
