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Br J Pharmacol 南方科技大学王莹团队合作揭示核定位cAMP信号微域调控肾脏纤维化新机制
学术
2024-10-26 08:01
山东
慢性肾病大约影响全球
10%
的人口,其中糖尿病肾病
(Diabetic nephropathy
,
DN)
是导致慢性肾病的主要原因之一。
DN
会导致纤维化基质过度沉积,进而介导肾脏结构和功能的损害。研究表明,肾系膜细胞在
DN
进展过程中发生实质性改变,产生大量基质。剖析肾系膜细胞纤维化机制可能为治疗
DN
提供新的治疗策略。最新研究表明,
cAMP
信号以纳米尺度排列在胞内的不同区域,
cAMP
信号异常可以导致多种组织纤维化。与传统的
cAMP
信号调控相比,亚细胞定位的
cAMP
信号微域
(microdomain)
能更精确调控胞内过程。然而,在肾脏肾系膜细胞中是否存在
cAMP
信号微域及
cAMP
信号调控肾脏纤维化分子机制还需要进一步研究。
2024
年
10
月
2
日
,南方科技大学医学院药理学王莹课题组与美国
UC Davis
药理系合作在药理学经典期刊
British Journal of Pharmacology
上发表了题为
“
Diminished nuclear-localized β-adrenoceptor signalling activates YAP to promote kidney fibrosis in diabetic nephropathy
”
的研究性文章。本研究利用区域化荧光共振能量转移
(Fluorescence Resonance Energy Transfer
,
FRET)
生物传感器揭示了
DN
肾脏肾系膜细胞中核定位的
β
1
-AR/cAMP
信号微域的时空调节,发现了
β-AR
信号在
DN
中一种新的作用:细胞核定位的
β
1
-AR/cAMP
信号微域,进而通过
PKA
依赖的去磷酸化激活
YAP
,促进肾系膜细胞纤维化。
研究表明,
PKA
依赖的磷酸化活性能被区域化的
cAMP
微域精准调控。与现有的治疗策略相比,区域化
cAMP
精准调控以高疗效、低不良反应已经成为了一种有潜力的靶向治疗策略。为了评估
肾系膜细胞
中微域特异性
PKA
介导的
YAP
磷酸化机制,本研究建立了基于基因编码的
FRET
生物传感器的区域化
cAMP
研究新方法去可视化
肾系膜细胞
中
cAMP
对肾上腺素受体调控的实时动态,开展核定位
cAMP
调控
DN
的研究。
本研究发现,
DN
导致肾上腺素受体信号紊乱和肾系膜基质沉积。其中,肾系膜细胞纤维化在
DN
中扮演重要角色,且与
YAP
激活有关。在此过程中,
YAP
在细胞核内的积累促进肾系膜细胞纤维化基因
Acta2
、
Ctgf
的转录表达。借助
FRET
成像研究发现
,肾系膜细胞中
β
1
-AR
产生的
cAMP
在细胞核内形成微域,进而介导
YAP (Ser397)
磷酸化。
在纤维化刺激条件下,磷酸二酯酶
4 (PDE4D)
的上调选择性地破坏了细胞核定位的
cAMP
微域,进而导致
PKA
介导的
YAP (Ser397)
磷酸化水平下降,
YAP
介导的基因转录活性增加。
PDE4
的选择性抑制剂
Rolipram
可以恢复
TGF-β
刺激下肾系膜细胞中的
NLS-cAMP
信号,减轻糖尿病
(db/db)
小鼠肾脏纤维化。
综上所述,本研究利用基因编码的
FRET
生物传感器探究
DN
肾脏肾系膜细胞中的区域化
cAMP
信号传导,揭示了肾系膜细胞中核
β
1
-AR/cAMP
微域通过激活
YAP
促进肾脏纤维化进展。通过抑制
磷酸二酯酶
4
可以减轻
DN
肾脏功能紊乱及系膜基质沉积。总之,本研究定义了
DN
肾脏肾系膜细胞中一个核定位
cAMP
信号调节的时空范式,揭示了在肾系膜细胞中通过
β
1
-AR/cAMP/YAP
信号轴调控肾脏纤维化,提供了一种新的精准治疗
DN
的治疗策略。
南方科技大学王莹课题组
2024
级博士生向文静为该论文的第一作者。同时,该研究得到了国家自然科学基金
(82470293, 32300948
和
82070406)
资助。
原文链接:
https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.17347
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