Circulation 林灼锋/李玉琳教授团队合作揭示BMP9通过改善心脏线粒体生物学功能和淋巴引流功能发挥心梗保护作用

学术 2024-09-25 07:01 山东

急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)仍然是全球主要的致死原因之一，给社会带来了巨大的经济负担。尽管再灌注策略和神经内分泌阻滞治疗极大地降低了AMI患者的死亡率和发病率，然而AMI导致的心力衰竭仍然是一个重要的问题，目前缺乏有针对性的分子靶向治疗方法。因此，对MI及其相关病理过程的研究可能会产生新的治疗选择。

最近研究发现，骨形态发生蛋白9 (Bone Morphogenetic Protein 9, BMP9)通过激活ALK1/Smad1/3通路减少了压力超载导致的心脏纤维化，并改善其心脏功能障碍。然而，BMP9是否对MI引起的心脏损伤和心功能障碍具有相同的保护效果尚未被探究。

2024年9月24日，广东医科大学/温州医科大学林灼锋教授团队和首都医科大学安贞医院李玉琳教授团队合作，在心血管领域顶级期刊Circulation杂志在线发表了题为“Bone Morphogenetic Protein 9 Protects against Myocardial Infarction by Improving Lymphatic Drainage Function and Triggering DECR1-Mediated Mitochondrial Bioenergetics”的研究论文，揭示了BMP9是通过调节肝脏、淋巴和心脏之间的多器官串扰来保护心肌梗死。

首先，研究团队通过检测MI患者和小鼠心脏组织及血清中BMP9的表达量，发现MI患者及小鼠血清及心脏组织中BMP9水平显著升高，并与心功能呈负相关。为了进一步证实BMP9在MI中的作用，该团队利用BMP9全身敲除和BMP9腺病毒过表达小鼠，通过冠状动脉前降支结扎手术构建AMI模型，利用小动物超声检测心脏收缩功能以及各种病理染色，评估BMP9对MI的影响。研究发现，BMP9缺失导致小鼠MI相关的心脏损伤显著加重。相反，补充BMP9显著逆转了这些不良效应，这表明BMP9是一种抗MI及其相关心脏损伤的生理保护剂。

为了阐明BMP9对MI调控的确切机制，团队采用TMT标记定量蛋白质组学分析BMP9 KO和WT MI小鼠心脏组织中的差异蛋白，筛选到BMP9对MI调控的潜在下游靶点2,4-二烯酰辅酶A还原酶1 (2,4-Dienoyl-CoA reductase 1, DECR1)。该团队利用DECR1全身敲除和腺病毒介导的DECR1过表达探究DECR1是否介导BMP9对MI的调控。研究发现，WT小鼠MI后心肌组织中DECR1的水平显著降低，而BMP9缺失后DECR1的水平进一步降低，当用AAV9-BMP9处理时，这一情况明显逆转。一致的是，MI患者心脏组织中DECR1也明显下降。与MI小鼠心脏DECR1含量降低相一致，心脏线粒体内DECR1在MI时显著降低，但核内DECR1并没有明显变化，这表明线粒体是心肌细胞响应MI过程中DECR1的表达位点。同时，体外实验也表明，BMP9对MI的保护作用可能是部分通过激活ALK1/Smad1信号通路促进线粒体DECR1表达，进而改善心脏线粒体生物学功能，减轻MI导致的心肌细胞损伤。

心脏淋巴管是心脏的循环系统之一，最近的研究表明，淋巴功能在MI中发挥着重要的作用。BMP9在控制淋巴管成熟和瓣膜形成方面是不可或缺的。然而，BMP9是否通过调节淋巴功能来保护MI导致的心脏损伤和功能障碍还有待进一步研究。该团队通过胸导管结扎手术构建淋巴功能障碍模型，进而研究淋巴功能在MI后心脏重塑中的作用。研究发现，BMP9缺失会导致小鼠淋巴结构异常和引流功能障碍。淋巴结扎加重了MI导致的心功能障碍，而BMP9 缺失进一步加重了淋巴结扎后MI小鼠的心功能障碍，这表明BMP9对MI导致的心功能障碍和心脏损伤的保护作用至少部分是通过改善淋巴引流功能来介导的。

综上所述，BMP9在MI的作用机制，一方面BMP9至少部分通过激活ALK1/Smad1信号通路促进线粒体2,4-二烯酰辅酶A还原酶1 (2,4-Dienoyl-CoA reductase 1, DECR1)表达，进而改善心脏线粒体生物学功能，减轻MI导致的心肌细胞损伤。另一方面，BMP9还能改善淋巴引流功能，减轻心脏水肿，从而发挥MI保护作用。本研究结果不仅从临床和基础角度提供了BMP9心脏保护的新证据，并进一步揭示BMP9是通过调节肝脏、淋巴和心脏之间的多器官串扰来保护心肌梗死，为MI的机制研究提供了实验理论基础，也为临床干预AMI提供了理论支撑，具有重要的研究价值和意义。

BMP9保护心肌梗死的机制示意图

该项工作得到国家杰出青年基金项目(81925004)、国自然重点项目(82230013)和国家重点研发计划(2020YFA0803801)的支持。

论文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065935

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