Cardiovasc Res 高平进/林静蓉团队发现激活β3-AR促进血管外周淋巴管新生抑制主动脉夹层/主动脉瘤发生

学术 2024-10-16 07:15 山东

主动脉夹层/主动脉瘤(aortic dissection/aneurysm, AD/AA)是受多种因素影响的慢性主动脉疾病，虽然通常没有症状，但破裂的总死亡率超过80%，严重威胁人类的生命安全。其主要特征是主动脉直径的不可逆性扩张，伴随着局部炎症、蛋白水解酶活性增强和细胞外基质的降解等。然而，其具体的机制尚不清晰并缺乏有效的防治方法。

β肾上腺素能受体在心血管系统中发挥了重要调节作用，其受体分为3种亚型。β1主要分布于心肌组织；β2受体存在于支气管和血管平滑肌；β3受体(β3-AR)主要存在于脂肪细胞。研究发现，β3-AR通过调节脂肪组织功能参与维持心血管稳态。此外有研究提出，管周脂肪组织(Perivascular adipose tissue, PVAT)与 AD/AA的发病机制相关。然而，β3-AR激活是否介导PVAT的功能并在AD/AA中发挥作用还不清楚。

2024年9月17日，上海交通大学医学院附属瑞金医院高平进研究员/林静蓉副研究员在Cardiovascular research发表了题为“Activation of β3-AR by mirabegron prevents aortic dissection/aneurysm by promoting lymphangiogenesis in perivascular adipose tissue”的研究论文，该研究发现，激活β3-AR通过调控脂肪VEGF-C介导管周淋巴管新生从而抑制AD/AA的发生，阐明了淋巴管新生在血管损伤中的保护机制，并提出脂肪-淋巴管相互作用的概念。

首先，作者收集胸主动脉夹层(TAD)患者的主动脉样本，并利用血管紧张素II (AngII)诱导ApoE^-/-小鼠和β-氨基丙腈单福马酸盐(BAPN)处理的C57BL/6小鼠构建AD/AA模型，并随后给予安慰剂或β3-AR激动剂米拉贝隆处理。结果显示，TAD患者和AD/AA小鼠的β3-AR在PVAT脂肪细胞中表达显著上调。

而β3-AR激动剂米拉贝隆处理显著抑制AngII诱导的小鼠AD/AA形成。

为了探索激活β3-AR对AD/AA的保护作用机制，作者分离PVAT中的脂肪细胞，进行RNA测序分析。结果发现，米拉贝隆处理的小鼠淋巴管生成因子VEGF-C显著增加，whole mount染色实验也验证了PVAT中淋巴管新生的现象。米拉贝隆处理的小鼠PVAT中CD4⁺/CD8⁺ T细胞和CD11c⁺细胞数量减少，而在相邻的引流淋巴结中数量增加，这个现象表明淋巴管新生增强了PVAT中炎症细胞的引流与清除。

重要的是，使用腺相关病毒系统对脂肪细胞特异性VEGF-C的敲低成功抑制了淋巴管生成，并加重PVAT中的炎症细胞浸润，从而最终消除米拉贝隆对AD/AA的保护作用。

综上，这项研究揭示了β3-AR激动剂米拉贝隆对AD/AA的防治潜力，该保护作用通过增加脂肪细胞来源的VEGF-C促进了淋巴管生成，从而改善PVAT的炎症，抑制AD/AA的发生。

本文的共同第一作者是上海交通大学医学院附属瑞金医院张泽辈助理研究员和华东医院住院医师程玉文，通讯作者是上海交通大学医学院附属瑞金医院林静蓉副研究员和高平进研究员。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/cvr/cvae213

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