胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命的癌症，绝大多数患者无法治愈。超过90%的PDAC病例携带致癌性KRAS突变，这些突变重组多种代谢途径，包括脂肪酸、铁和线粒体代谢。由KRAS突变驱动的代谢重编程对化疗耐药起着关键作用。尽管新的化疗方案取得了重大进展，但PDAC患者的5年总生存率仅为9%。KRAS突变诱导的代谢改变也引入了独特的代谢脆弱性，尤其是在铁死亡的情况下，铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式。因此，利用代谢脆弱性对PDAC进行治疗干预是一种途径。
铁死亡受多种细胞代谢途径调节，可分为2种主要类型：驱动铁死亡的先决条件和铁死亡防御系统。这些先决条件包括铁处理、脂质代谢和线粒体活性，有助于脂质过氧化并随后触发铁死亡。相反，由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）-谷胱甘肽（GSH）、铁死亡抑制蛋白1（FSP1）-辅酶Q10（CoQ10）、二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）-辅酶Q10和GTP环水解酶1（GCH1）-四氢生物蝶呤（BH4）组成的防御系统可减少脂质过氧化并防止铁死亡。这两种类型之间的动态相互作用维持了肿瘤细胞内脂质过氧化物产生和消除之间的平衡，有效地防止铁死亡。有趣的是，KRAS突变导致的PDAC代谢改变与铁死亡的发生密切相关，表明PDAC对铁死亡诱导疗法的潜在敏感性。此外，临床转录组学数据显示，大多数PDAC样本中的脂质过氧化和清除水平升高。在代谢过程中，PDAC产生足够的脂质过氧化物来诱导铁死亡。然而，PDAC中全面的铁死亡防御系统可以防止铁死亡。因此，抑制铁死亡防御系统，可以利用PDAC独特的代谢脆弱性来实现高效的铁死亡治疗。
图1 胱氨酸剥夺策略诱导PDAC铁死亡（摘自Advanced Materials）
值得注意的是，PDAC对铁死亡耐药的代谢根源与半胱氨酸代谢有关，半胱氨酸代谢通过半胱氨酸衍生的代谢物为铁死亡防御系统中的GSH、CoQ10和BH4提供驱动燃料。因此，作者假设调节半胱氨酸代谢，直接消耗半胱氨酸可以有效地诱导PDAC细胞中的铁死亡。迄今为止，半胱氨酸的体内消耗尤为复杂。限制半胱氨酸的饮食干预可以作为操纵半胱氨酸代谢和影响癌症结果的可行方法。不加选择地限制全身性半胱氨酸加上效果缓慢，降低了这种策略的安全性和有效性。此外，一些小分子铁死亡诱导剂，如erastin，可以通过药理学阻断SLC7A11介导的胱氨酸（二聚体半胱氨酸氧化形式）转运来抑制细胞内半胱氨酸代谢。然而，这种策略受到其潜在毒性、不充分的肿瘤靶向性和代偿性半胱氨酸来源的限制。目前的代谢操作方法，尤其是半胱氨酸剥夺尚不成熟，不足以在体内有效和安全地剥夺半胱氨酸。为解决该问题，有必要开发一种更先进的策略，在肿瘤部位有效地耗尽半胱氨酸，并加强基于铁死亡的PDAC治疗效果。
受天然硫循环和硫代谢细菌的启发，作者开发了一种替代策略，使用活体工程化细菌调节含硫氨基酸半胱氨酸代谢。该研究专注于一种工程化的Cyst(e)inase酶（CGL），其通过分解细胞内半胱氨酸和细胞外胱氨酸来有效阻断半胱氨酸代谢。为此，作者采用非致病性大肠杆菌MG1655菌株作为合成生物基底，并对其进行重新编程，以获得具有所需表型特征的工程细菌。因为免疫抑制性肿瘤微环境（TME）会阻止免疫系统快速识别和清除，这些工程细菌可以长期定植于肿瘤组织，特异性感应缺氧肿瘤刺激，并通过CGL表达启动半胱氨酸耗竭，从而在PDAC细胞中诱导有效的铁死亡。这种设计能够对体内半胱氨酸代谢进行高效、精确的控制，实现强大而持久的半胱氨酸耗竭，从而增强基于铁死亡的治疗有效性。此外，考虑到全身给药的必要性，作者使用低免疫原性、可长循环的红细胞膜来封装工程细菌，这些细菌保留了其固有的生物活性，同时减轻了炎症副作用并增强了在肿瘤部位的积累，以最大限度地提高治疗效果和安全性。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202412982
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