“藕越多孔越多，孔越多藕越少，藕越多藕越少”，这是网上很火的一个冷笑话，但是荷兰癌症研究所的一组研究人员，却发现了一种跟这个冷笑话很像的癌症新疗法——通过促癌实现抑癌[1]。这种新疗法使用的是PP2A抑制剂LB-100和WEE1抑制剂adavosertib，一个激活多条致癌信号通路，一个阻断DNA的修复，让癌细胞在疯狂生长中迷失自我，被活活“累死”。
更神奇的是癌细胞在对这一组合耐药后，生长速度反倒会变慢，甚至停止生长。等于说这一新疗法在肿瘤耐药后仍能继续控制肿瘤。靶向治疗大家都很熟悉了，通过阻断癌细胞中独特的致癌信号通路，精准抑制癌细胞生长，从而有效消灭肿瘤。但其实，这些致癌通路的过度激活同样也会打破癌细胞中的稳态，导致癌细胞死亡。![]()
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LB-100和adavosertib独特的作用机制也使得癌细胞在对其耐药后的表现与其它疗法截然不同。通常来说，耐药的癌细胞会生长得更快，更具侵袭性，更加危险。而研究显示，对LB-100和adavosertib耐药的癌细胞，生长速度反倒会减慢，甚至停止生长。进一步的研究也证实，在对LB-100和adavosertib耐药后，癌细胞会出现染色体非整倍性减少，WNT/β-catenin、MYC、E2F信号通路下调等不同表现，这些都代表了恶性程度的降低。将耐药后的癌细胞植入小鼠后，肿瘤几乎没有生长。到植入后90天时，植入的10只小鼠也无一死亡。对LB-100和adavosertib耐药的癌细胞（SW-480-R）在小鼠体内生长缓慢，90天小鼠生存率100%LB-100和adavosertib独特的耐药表现，可能是因为它们是让癌细胞疯狂生长来杀死癌细胞的，恶性程度越高、生长越快的癌细胞，对这一组合就会越敏感，迫使癌细胞向恶性程度较低的方向进化。目前，adavosertib已经进行过多项II期临床试验[3]，LB-100也完成了I期临床试验[4]，证明了这两种药物在临床中的安全性。而它们的组合预计将在今年年底前开启首个临床试验，期待它们帮助我们战胜癌症。
参考文献：
[1]. Dias M H,
Friskes A, Wang S, et al. Paradoxical activation of oncogenic signaling as a
cancer treatment strategy[J]. Cancer Discovery, 2024.
[2]. Unni A M,
Lockwood W W, Zejnullahu K, et al. Evidence that synthetic lethality underlies
the mutual exclusivity of oncogenic KRAS and EGFR mutations in lung
adenocarcinoma[J]. Elife, 2015, 4: e06907.
[3]. Zhang C, Peng K,
Liu Q, et al. Adavosertib and beyond: Biomarkers, drug combination and toxicity
of WEE1 inhibitors[J]. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2023: 104233.
[4]. Chung V,
Mansfield A S, Braiteh F, et al. Safety, tolerability, and preliminary activity
of LB-100, an inhibitor of protein phosphatase 2A, in patients with relapsed
solid tumors: an open-label, dose escalation, first-in-human, phase I trial[J].
Clinical Cancer Research, 2017, 23(13): 3277-3284.
