人类平均寿命不断延长，长命百岁已不是神话传说。人体健康取决于细胞之间的相互作用与支持，免疫系统始终发挥着关键作用。百岁老人或许经历过与衰老相关的疾病但却保持「极端长寿」，这或许是因为他们的免疫系统发挥着重要作用。科学界对于百岁老人（100 岁或以上）和超级百岁老人（110 岁或以上）的长寿秘诀从未停止过探索，此前已有相关研究发现百岁老人血液中携带的特殊 T 细胞及体内大量的「超级免疫细胞」或让他们对疾病有超强抵抗力，从而实现长寿。近日，一篇《柳叶刀》子刊上的新研究又再次证实了免疫系统对于长寿的重要影响。近日，美国波士顿大学和塔夫茨医学中心的研究人员在 eBio Medicine 发表新研究，该研究再次证实百岁老人的免疫细胞拥有独特的细胞组成与活性，使得他们可抵御各类疾病，保持长寿。这进一步证实了免疫细胞或是百岁长寿老人可以从疾病中恢复并且保持长寿的重要机制。为了探究免疫特异性衰老模式和极端人类寿命之间的关系，本研究共纳入 66 位研究对象，其中含 14 位百岁老人和 52 名 20-89 岁的对照人群。最终分成 12 名年轻受试者（20-39 岁）、26 名中年受试者（40-59 岁）、14 名老年受试者（60-89 岁）和 14 名极端长寿受试者（100-119 岁）（extreme longevity, EL）四组人群。研究团队通过分析其外周血单个核细胞（Peripheral blood mononuclear cell, PBMC）的新型单细胞和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据集，共得出 102284 个细胞数据，生成细胞组成和转录图谱，通过计算技术来分析组合数据，评估随年龄而变化的细胞类型比例组成和活性，从而判断百岁老人的免疫能力有何特殊之处。分析发现：1. 与年轻群体相比，长寿组免疫细胞库中显现的变化研究观察 66 名受试者的 13 种免疫细胞类型比例发现，在三个年龄界于 20-89 岁的较年轻组中，其骨髓细胞与淋巴细胞的比例约为 13.8/86.2%，而长寿组的骨髓细胞与淋巴细胞的比例则为 25.2/74.8%，即骨髓细胞的比例增加，淋巴细胞的比例减少。而骨髓细胞和淋巴细胞的这种转变是衰老的预期趋势。此外，通过样本细胞类型的多样性统计，研究人员发现这 13 种免疫细胞类型的比例在 EL 组中分布得更加均匀（图 2A）；且与年轻组相比，EL 的细胞类型多样性有增加的趋势。这些分析确定了 EL 受试者中 PBMCs 的组成更具异质性（图 2B）。此外，研究人员还观察到 cCD4TC、gdTC 和 M14 这几种细胞类型与衰老变化密切相关。cCD4TC 在人体占比随年龄增长而稳步增加，在 EL 组男性中占 PBMC 的 7.5%，在 EL 组女性中占 PBMC 的 6.0%，而在年轻年龄组尚未到 1%（图 2C 和 2D）；观察到免疫细胞成分随着年龄的增长而发生重大变化，这其中包括 M14、M16、mDC 和 pDC 等骨髓细胞也发生了一系列新变化。通过上述细胞类型的比例分析发现，EL 组的 PBMC 整体构成展现了从先天性免疫细胞类型到适应性免疫细胞类型的明显转变。图 2 EL 组免疫细胞库发生的变化（来源：[1]）既往一项使用 PBMCs 单细胞 RNA 测序的研究显示了淋巴细胞和骨髓细胞分布的变化，与年轻人相比，在活到至少 105 岁的个体中，细胞毒性 CD4+T 细胞呈现显著扩张现象。众所周知，个体的外周血免疫细胞分布会随着年龄的增长而变化。此次数据分析确定了百岁老人特有的免疫细胞特征和成分改变模式，研究人员观察到百岁老人的 PBMC 成分从非细胞毒性（例如 nCD4TC 和 mCD4TC）到细胞毒性淋巴细胞（例如 cCD4TC）的预期变化，此前相关的长寿研究中也观察过类似变化。3. 极端长寿受试者受试组展示了与极端寿命相关的独特转录特征以前的转录研究表明，随着年龄的增长，淋巴细胞会减少，而骨髓细胞会增加，研究人员也在百岁老人的外周血分析中观察到这一点。该转录分析确定了特殊寿命特有的细胞类型特征，包括和年龄变化密切相关的基因，例如 STK17A（STK17A 是一种已知的可参与 DNA 损伤反应的基因）以及在百岁老人的 PBMC 中独特表达的基因 S100A4（S100A4 是 S100 蛋白质家族的一部分，与人类长寿和代谢调节有关，S100A4 此前也被证实与 PBMC 的 T 细胞的年龄相关变化有关）。上述发现显示了淋巴细胞和骨髓细胞类型与年龄相关的成分和转录变化，这些变化共同印证了极端长寿受试者的免疫能力突出，这或许可以解释为何百岁老人可以保持「极端长寿」。对此，来自塔夫茨医学中心临床研究和卫生政策研究的 Paola Sebastiani 介绍道，「当人们暴露于感染并从中恢复时，他们的免疫系统会学会适应，但随着年龄的增长，这种反应能力会逐渐下降。但我们在百岁老人中观察到的免疫特征证实了他们曾长期接触感染，但仍能保持从感染中恢复的能力，并验证了百岁老人体内富含保护因子的假设，这些因子可以提高他们从感染中恢复的能力」。参考资料：
[1] Karagiannis TT, Dowrey TW, Villacorta-Martin C, et al. Multi-modal profiling of peripheral blood cells across the human lifespan reveals distinct immune cell signatures of aging and longevity. EBioMedicine. 2023 Mar 24:104514. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104514. Epub ahead of print. PMID: 37005201.
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