【临床研究】多项研究证明，干细胞疗法治疗膝骨关节炎，安全有效！

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    与之对应的，却是“贫瘠”的治疗手段，其中皮质类固醇或透明质酸虽能减轻疼痛，改善功能，但人们普遍认为皮质类固醇在3-4周后的益处有限。至于后者，近期的系统评价与荟萃分析也转变风向，不再支持其广泛应用。

    而当保守治疗失败后，膝关节置换术（TKR）几乎是唯一的解法，但这种侵入性疗法却伴随着感染、心肌梗塞、中风和死亡等严重术后并发症风险。

    墨尔本干细胞中心研究小组希望突破这一困境，这些年，他们一直在尝试利用同种异体间充质干细胞（MSCs）治疗膝骨关节炎，目前研究已推进至I/IIa期随机对照试验，而在近日，他们公布了最新结果[1]。

△同种异体脂肪来源的间充质干细胞制剂治疗膝骨关节炎的安全性和有效性：I/IIa 期随机对照试验

    在治疗12月后，通过疼痛和功能改善评估，接受MSCs疗法的患者中有75%报告改善或康复；疾病改善定量评估则表明，参与者的软骨体积和质量均有所改善。为膝骨关节炎治疗带来了全新的可能。

△干细胞的应用机制

    墨尔本干细胞中心研究小组经过漫长的筹备，他们决定开展一项双盲、安慰剂对照、随机 I/IIa 期研究，旨在评估递增剂量下，MSCs治疗制剂的安全性和初步疗效。

    值得一提的是，研究中使用的MSCs并非取自患者本身，而是同种异体MSCs，研究者给出的关键理由是，MSCs几乎不表达免疫相关表面标志物，这意味着，即使异体使用，也不会有排斥反应。因此，相较于要经历繁琐外科手术过程获得且成本高昂的自体MSCs，同种异体MSCs更具有作为“现成”疗法的潜力。

    实验一共纳入了40名中度膝骨关节炎患者，他们的年龄在18-65岁之间，所有受试者都尝过初级保守治疗，在接受治疗前一周他们的平均疼痛评分≥5。

    患者们被平均分配到四个递增剂量（剂量组：10、20、50、100×10⁶个细胞）队列当中，并以4:1的比例随机分配接受单次关节腔内MSCs注射或安慰剂。

    主要疗效目标是评估单剂量注射对12个月膝关节疼痛（疼痛评分降低2分或以上）和功能（骨关节炎结果评分增加8分或以上）的影响。次要目标是确定从基线到第12个月后患者报告的结果测量和膝关节结构变化。

△在第12个月通过膝关节损伤和骨关节炎结果评分（KOOS）分量表测量治疗效果

    结果显示：全程未出现严重不良反应事件，而无论是高剂量还是低剂量，MSCs的治疗效果均优于安慰剂组，患者中有75%报告疼痛减轻与功能改善，达到了疗效终点。

    在疾病改善定量评估中，该疗法也在改善软骨体积和质量方面显示出积极的作用。综合来看，或提示MSCs疗法有延迟或预防TKR手术的潜能。

△定量MRI分析软骨变化

    总的来说，“该项研究表明，间充质干细胞治疗膝骨关节炎安全有效，这项疗法能改善关节功能，减轻疼痛程度，并有可能阻止骨关节炎的进展。”首席研究员朱利安弗赖塔格如此总结道。“有望延迟或防止关节置换手术，改变我们未来的医疗方式。”

    日前，美国俄亥俄州的知名新闻网站cleveland.com分享了干细胞帮助膝关节损伤的患者恢复关节功能，并避免外科手术治疗的案例[2]。

    接受干细胞治疗前，60岁Cindy Shoemaker运动能力由于膝关节损伤而受到严重影响，她只能一瘸一拐地拖着脚走路，做任何事情都会使她感到膝盖疼痛，更别提运动了。遛狗以前是她的一大乐趣，现在却变成了痛苦。

    几年前，Shoemaker开始接受可的松膝关节内注射以缓解疼痛，刚开始效果还不错，可以暂时缓解疼痛，然而，一段时间过后，Shoemaker发现可的松注射已经无法缓解其疼痛，医生建议其行膝关节置换手术。

    然而，她不喜欢膝关节置换手术的想法，因为这会导致她错过至少六周的工作，并对她的活动造成限制。于是，她接受了另一种选择：再生医学，一种针对膝关节损伤的干细胞治疗，以阻止其炎症和疼痛。

    正如该疗法的负责人Regen Orthopedics和整形外科专家Trevor Bullock所说：”虽然患者膝盖部位的愈合能力可能已经减弱，但其身体其他部位可能含有丰富的干细胞，如果移植到膝盖中，可以刺激新软骨的生长。此外，更重要的是，这种疗法有助于改变关节的生物学特性，使其不会持续发炎和刺激。”

    以上两个方面作用的结合有助于降低患者总体疼痛程度。患者接受该疗法后疼痛缓解和活动能力改善通常会在四到六周内发生。一些患者甚至在短短两周内就感觉好多了。治疗的结果取决于受伤的部位和严重程度，以及患者自身的治愈潜力。”

    接受双膝干细胞注射后，Shoemake能自己走出医生办公室，仅仅请假一天就去上班了。术后一个月，她和哥哥就能到处去旅游了，完全没有术前行走困难的表现。一年后的今天，她的膝盖仍然保持良好，没有疼痛。

    研究人员招募了24名OA患者，平均随机分配为实验组及对照组，对12例患者（实验组）给予1x10 ^8 的AD-MSCs，并将该组与注射生理盐水的12个膝关节炎患者（对照组）进行长达6个月的比较。主要结果指标是骨关节炎指数（WOMAC）评分。次要结局指标包括各种临床和放射学检查以及注射后的安全性。该临床研究使用磁共振成像（MRI）评估注射后软骨缺损的变化。主要结果如下图所示[3]。

（图片来自参考文献）

    结果提示，经由单次往关节腔内注射AD-MSC后，实验组6个月时WOMAC评分显著改善。对照组6个月时WOMAC评分则无显著变化。随访期间两组均未观察到严重不良事件。在MRI上，实验组在6个月时软骨缺损没有显著变化，而对照组的缺损增加。该临床研究表明，关节内注射自体AD-MSCs为OA患者提供了令人满意的功能改善和疼痛缓解。

    研究团队招募了30名OA患者，随机分为3组。两个治疗组接受关节内ADMSC治疗，包括单次注射(1x10^ 8 细胞的ADMSC)或两次注射(1x10 ^8 细胞的ADMSC在基线和6个月)。第三组作为对照组，继续保守治疗。主要评价结果为数字疼痛评定量表（NPRS）、膝关节损伤和骨关节炎结果评分（KOOS）以及相应的影像学检查。主要结果如下图所示。

（图片来自参考文献）

    结果提示，接受ADMSCs的两个治疗组在12个月随访完成时均显示出临床上显著的疼痛和功能改善。使用磁共振成像评估时，骨关节炎膝关节评分的放射学分析表明疾病进展有所改善。结论：自体ADMSC治疗膝骨关节炎似乎是一种安全有效的治疗方法，可能具有预防疾病进展的潜力。

    研究团队招募了30例对保守治疗无反应的OA患者，并随机分为2组，每组15例。试验组通过关节内注射4*10^7个细胞的同种异体骨髓MSCs治疗。对照组关节内注射透明质酸（60mg，单次给药）。对每个患者都进行为期一年的随访，随访内容包括疼痛、残疾和生活质量的评估。通过定量磁共振成像T2标测评估关节软骨质量。主要试验结果如下图所示。

(图片来自参考文献）

    结果显示，与用透明质酸治疗的对照组相比，经由MSC治疗的患者在疼痛指数、生活质量方面表现出显著的改善。通过核磁共振的T2图像对OA患者的软骨定量显示，经由MSC治疗后的OA患者不良软骨区域显著减少，MSC治疗患者的软骨质量改善。

    在本篇论文的引言中，曾写到：“越来越多的临床前和临床证据支持关节腔注射间充质干细胞可持续改善疼痛与功能。”

    事实确实如此，去年，我国研究者检索了应用“间充质干细胞治疗膝骨关节炎”的1177项研究，筛选后，共有16项入选，涉及875例患者，这些研究共同表明：干细胞移植对于膝骨关节炎患者是安全有效的，相较而言，间充质干细胞家族中，来源于脐带的MSCs表现最为突出，在植入关节后可形成透明软骨，并在软骨下形成骨组织，甚至比透明质酸钠更快速、更显著、更持久地减轻关节疼痛，改善关节功能。

△间充质基质细胞移植对膝骨关节炎患者预后的影响：系统评价和荟萃分析

    早些时候，韩国则用两年时间验证了MSCs用于膝骨关节炎的安全性和有效性。有意思的是，中低剂量组(细胞量：1.0 x 10⁷, 5.0 x 10⁷)的临床改善在1年后趋于退化，只有高剂量组(细胞量：1.0 x 10⁸)在2年内的临床改善有统计学意义，这与本文中100×10⁶剂量组效果更优的结果“不谋而合”。或能辅助说明：临床结果与注射的MSCs数量密切相关。

△各项指标的改善情况

    这些研究均展现了干细胞在膝骨关节炎治疗上的广阔前景。而在其他骨类疾病研究中，干细胞还被应用于修复骨折、肌肉劳损，椎间盘退行性疾病等损伤，是运动界的治疗新星。据相关报道，高尔夫传奇泰格伍兹、网球全满贯得主纳达尔、足球巨星C罗、一级方程式冠军迈克尔·舒马赫等都曾因干细胞疗法获益。

    此外，再生医学还有望打破如股骨头坏死、跟腱断裂等难治性疾病的治疗困境，为更多患者带去福音。

结语 /conclusion

随着再生医学的蓬勃发展，干细胞的潜能正在被不断发掘，除了骨科领域，在心脑血管疾病、自身免疫性疾病、代谢疾病等领域也被寄予厚望，有望打破当下医疗格局，为人们塑造一个更加健康、长寿的未来。