根据《2021年生存败血症运动指南》，败血症被定义为由宿主对感染反应失调引起的致命性器官功能障碍，并导致重症监护病房患者的高死亡率。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是脓毒症期间最常见和最严重的并发症之一，尽管在一系列循证实践中取得了进展，但其发病率约为68.2%，死亡率高达35.5%。脓毒症诱导的ARDS （S-ARDS）的一个显著特征是微循环功能障碍，另一个特征是内皮通透性增加。因此，旨在减轻微血管内皮功能障碍的治疗对于成功治愈S-ARDS至关重要。
糖萼是覆盖在血管内皮管腔表面的一种凝胶状层，由多种糖脂、糖蛋白、蛋白聚糖和黏附的血浆蛋白组成。蛋白聚糖被认为是糖萼的主要成分，其中硫酸肝素蛋白聚糖（HSPGs）约占总蛋白聚糖含量的50-90%。作为内皮细胞的看门人，糖萼在影响S-ALI的病理过程中起着至关重要的作用，包括但不限于维持肺微血管的选择性通透性屏障，影响血细胞-血管壁的相互作用，以及感知和改变微循环中的流体剪切应力。大量临床前和临床研究表明，糖萼降解可溶性标志物与脓毒症患者肺损伤的严重程度和预后密切相关。因此，阐明糖萼降解的潜在分子机制是改善S-ALI治疗方式的关键要求。先前的研究已经证实，酶降解的增加超过了合成是糖萼损伤的主要原因。酶降解主要由基质金属蛋白酶、去整合素、肝素酶（HPSE）和透明质酸酶进行。然而，在脓毒症等应激条件下驱动这些特异性裂解酶上调的机制需要进一步研究。
通过组蛋白H3K18和EGR1的乳酸化，糖酵解诱导的乳酸过量生成增强，促进肺内皮糖萼降解和ALI（图源自Advanced Science ）
葡萄糖代谢重编程在脓毒症的进展中起着关键作用，这种重编程的主要特征是糖酵解增加。在暴露于炎症刺激下，血管内皮中几乎98%的葡萄糖被代谢成乳酸，随后通过有氧糖酵解合成三磷酸腺苷；相比之下，很少有葡萄糖进入氧化磷酸化。尽管脓毒症患者的组织灌注状态与死亡率之间存在很强的相关性，但乳酸最初仅被认为是满足细胞能量需求的主要代谢底物。然而，越来越多的证据表明，乳酸不仅是一种生物标志物，而且是参与内皮功能障碍的重要信号分子。虽然一些临床研究表明血清乳酸水平与HPSE之间存在潜在的相关性，但缺乏直接证据表明乳酸参与糖萼降解。
表观遗传修饰广泛参与败血症引起的器官损伤。此外，最近报道，通过在赖氨酸残基上添加一个乳酸基，乳酸可以直接修饰蛋白质。这种被称为“乳酸化”的翻译后修饰（PTM）也被证实可以动态控制基因表达、关键蛋白的细胞定位和功能，从而导致败血症期间的器官功能障碍。然而，乳酸化是否参与S-ALI的发展尚不清楚。研究提供了新的证据表明乳酸化参与S-ALI过程。具体机制包括脓毒症诱导的乳酸水平和组蛋白H3赖氨酸18乳酸化（H3K18la）升高，激活EGR1/HPSE信号，促进糖萼屏障的降解。此外，研究发现KAT2B的GNAT结构域也直接介导了EGR1的K364乳酸化，促进了其核定位，抑制乙酰化或沉默EGR1可减弱糖萼降解，揭示了治疗S-ALI的潜在战略靶点。研究发现为脓毒症中代谢重编程-表观遗传修饰-器官功能障碍的机制提供了新的视角。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407064
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