“醉”译献 | 术中药理性阿片类药物最小化策略和术后以患者为中心的结果：范围审查

术中药理性阿片类药物最小化策略和术后

以患者为中心的结果：范围审查

在全球阿片类药物危机的背景下，旨在减少阿片类药物使用的药理学方法，即阿片类药物最小化策略，在围术期治疗中越来越受到重视。这类干预通常在手术期间，特别是在患者全身麻醉期间开始进行。尽管阿片类药物最小化策略的使用在增加，但实践中仍存在无法解释的差异，而且尚不清楚这些实践是否有以患者为中心的证据支持。

围术期研究中对以患者为中心的结果测量的认识和需求正在增长，以增强研究结果的相关性和适用性。这些结果测量包括术后患者的体验，如疼痛水平、镇痛不良反应（如恶心、呕吐、便秘、头晕）以及疼痛对日常生活的影响，这些是确定围术期有效性的关键因素。阿片类药物最小化策略对改善以患者为中心的结果具有吸引力，因为它们可以在提供镇痛的同时减少阿片类药物相关的不良反应。然而，在围术期研究和支持围术期使用阿片类药物最小化策略的临床实践指南（如ERAS指南）中，以患者为中心的结果目前仍未得到充分体现。围术期医学标准化终点（StEP-COMPAC小组）倡议已确定用于围术期治疗试验的关键以患者为中心的结果测量和工具。围术期国家和国际专家共识声明也强调了在实践、研究和指南中整合以患者为中心的结果。

之前的系统评价主要关注药理性阿片类药物最小化策略对间接患者结果测量（即短期内使用的阿片类药物数量）或单维工具（即疼痛强度评估或血流动力学稳定性）的影响。结果表明，阿片类药物替代品可以减少手术期间和术后的短期阿片类药物使用。然而，这些系统评价通常方法学质量较低，并且往往忽略了重要的以患者为中心的结果。此外，考虑到术中阿片类药物最小化策略的异质性和复杂性，范围综述是一种评估该领域广度、范围和性质并为未来研究提供见解的有价值方法。

因此，我们设计了一项使用协作方法（包括多个利益相关方和合作组织，如患者伙伴、围术期临床医生、合作组织和方法学家）的随机对照试验（RCT）范围综述。我们的目标是绘制和描述评估术中药理性阿片类药物最小化策略对成年手术患者以患者为中心的有效性临床试验的证据，并确定有前景的药理性阿片类药物最小化策略。

我们的范围综述按照Joanna Briggs研究所的建议进行，并遵循Arksey和O’Malley制定的方法框架。我们撰写本文时遵循了系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）范围综述扩展报告指南。我们的方案已发布，原方案的任何修改都记录并发布在开放科学框架平台上。

正如我们在方案和单独的反思文章中详细说明的那样，我们采用了合作方法，涉及多个合作组织和患者伙伴。我们将药理性阿片类药物最小化策略定义为在术中口服、肌肉注射、皮下注射或静脉注射的具有抗伤害感受特性的非阿片类药物。尽管在各个国家和国家内部对以患者为中心的结果有多种定义，我们遵循了专门针对围术期治疗背景的严格国际共识过程制定的建议：StEP-COMPAC共识。因此，我们包括了所有落在StEP-COMPAC共识五个领域之一的结果测量，即：幸福感、功能状态、患者满意度、健康相关的生活质量和生活影响。此外，根据我们的合作组织、专家临床医生和患者伙伴的意见，我们还考虑了两个额外的以患者为中心的领域：阿片类药物特定结果（长期使用阿片类药物[≥1个月]和阿片类药物相关的不良反应[多维评估]）和疼痛相关结果（急性疼痛[多维评估<3个月]和术后慢性疼痛[≥3个月]）。

我们与方法学专家、临床医生、患者伙伴和两名信息专家合作制定了检索策略。我们的检索策略应用于MEDLINE、Embase、CENTRAL、Web of Science和CINAHL，从其成立到2023年2月，并根据电子检索策略同行评审（PRESS）建议进行了验证。我们纳入了评估系统性术中（即手术当天，麻醉苏醒前开始）的药理性阿片类药物最小化策略影响的随机对照试验（RCTs）。干预措施可以包括无阿片类药物麻醉（即完全避免使用阿片类药物），但不作为纳入条件。试验必须包括接受任何外科手术的全身麻醉的成年患者。合格的对照组为阿片类药物、安慰剂或无干预。至少必须报告一个以患者为中心的结果，并且仅纳入英文或法文的试验。合格试验的最小样本量为30名参与者。

我们使用Distiller SR（https://v2dis-prod.evidencepartners.com/），一种基于云的审计准备软件，旨在为知识综合项目收集引用、删除重复项并促进标题和摘要的筛选。鉴于预计引用数量庞大，我们利用Distiller SR的人工智能主动机器学习功能优先处理和增强引用的标题和摘要筛选。为了试点测试一级筛选表单并训练主动机器学习工具，审稿人独立筛选了100个引用，并解决了所有分歧。我们每2-3天进行一次冲突解决，以保持主动机器学习工具的可靠性。一旦我们达到预计的召回率≥90%（表明主动机器学习已识别出大约90%符合纳入标准的试验），一个审稿人将由人工智能替换，以进行重复筛选过程。在全文筛选阶段，我们利用InsightScope平台（www.insightscope.ca），一个基于网络的应用程序，允许创建一个大型在线团队，以促进预期的大量引用的筛选。

我们确定有前景的阿片类药物最小化策略的方法在预先发布的方案中详细说明（即基于作者的发现可能有效，但需要进一步系统性研究评估的策略）。首先，我们根据与患者伙伴和合作组织的潜在影响和可能性，排名感兴趣的以患者为中心的结果测量领域。使用恢复质量工具评估的患者幸福感得到了最高分数。我们还在以患者为中心的结果范围内考虑了两个额外的领域，即阿片类药物相关（长期使用[≥1个月]和不良反应[多维评估]）和疼痛相关（急性疼痛[多维评估，<3个月]和术后慢性疼痛[≥3个月]）。接着，我们根据作者的结论和解释（即聚合作者的发现）计算了报告积极结果（即与干预相关的益处）的药理策略的相对（即相对于纳入的试验总数）和绝对数量。然后，在将至少一个以患者为中心的结果测量作为主要兴趣结果的试验中进行同样的评估（幸福感、功能结果、患者满意度、生活质量和生活影响、阿片类药物相关不良反应或疼痛相关）。最后，我们总结了这些证据，并与患者伙伴、临床医生和研究人员讨论以确认所确定的有前景策略的潜在适用性和相关性。我们没有使用量化的门槛来选择有前景的策略，因为每一种所选的有前景的阿片类药物最小化策略都需要系统评价和荟萃分析来确认结果。使用相同的方法，我们还基于作者结论（即干预被判断为无效、有害或有效性不确定）中的无效或负面结论的已发表文章的相对和绝对数量，确定了较少有前景的药理策略。

我们使用标准化的数据抽象文档从纳入的试验中提取数据。至少有两名审稿人独立提取数据，如有必要，通过第三位高级审稿人解决冲突。

为了描述结果测量，每个报告的工具都根据StEP-COMPAC共识的分类进行分类（表1）。我们还使用堆叠条形图描述了每个试验对StEP-COMPAC建议（图1）的遵循情况。我们使用气泡图可视化了每项药理性阿片类药物最小化策略的有效性评估试验数量。

我们成立了一个由四位具有围术期经历的个人组成的患者小组，根据加拿大患者导向研究策略（SPOR）患者参与框架的原则共同制作此范围综述。遵循包容性、支持、相互尊重和共同构建的原则，患者小组定期与团队成员会面。患者伙伴参与了研究的各个阶段，即设计研究问题、确定和优先选择结果、对计划提取的项目提供见解以及共同开发资助申请和文章。我们患者参与方法的详细信息已在另一篇出版物中描述。

在筛选的24,842篇文献中，我们纳入了总计457项试验，代表67,060名参与者。筛选过程和全文排除的原因总结在补充图S2中。人工机器学习功能报告见附录2。我们发现16%（457/2803）的已发表试验评估了药理性阿片类药物最小化策略的有效性，并符合我们报告至少一个以患者为中心的结果的纳入标准（补充图S2）。我们排除了两篇被撤回且被认定为欺诈报告的文章。

457篇纳入文章的特征总结在表2和补充表S2中。试验最多的国家是中国（18%，83篇），其次是美国（18%，81篇）和土耳其（9%，42篇）。在设计和方法学方面，99%的试验（454篇）在个体水平进行随机化，92%的试验（419篇）在单一中心进行。共有56%的试验（253篇）报告了方案或注册号，85%的试验（389篇）在其手稿或方案中报告了样本量计算。

大多数试验（84%，382篇）检查了单一活性剂。在这些试验中，α-2受体激动剂（71篇）、加巴喷丁类药物（49篇）、皮质类固醇（49篇）和NMDA拮抗剂（76篇）是评估最频繁的药理策略。检查药物组合的试验主要研究了α-2受体激动剂与利多卡因或NMDA拮抗剂的组合。此外，88%的策略与安慰剂（401篇试验）进行了比较，8%（38篇试验）和5%（25篇试验）分别与阿片类药物或无干预进行比较。所有纳入的药理性干预的详细信息见补充表S5。

纳入试验的中位样本量为86名参与者（范围：30至8880名参与者）。参与者随访的中位时间为3天（范围：1天至4年）。关于目标人群，3%的试验（14篇）专门针对老年外科人群，少于1%的试验专门针对有慢性疼痛史（2篇试验）或慢性阿片类药物使用的患者（1篇试验）。共有2%的试验（7篇）在其分析中包括了性别和性别考虑。最常见的手术类型包括胃肠手术（107篇）、产科/妇科手术（95篇）和骨科手术（87篇；补充图S3）。

每年评估至少一个以患者为中心的结果的已发表试验数量在2000年至2020年间有所增加（补充图S4）。在报告至少一个患者中心结果的试验中，超过一半是在2014年后发表的（58%，264项），少部分在2000年前发表（5%，21项）。在纳入的试验中，24%的试验（107项）使用患者中心结果作为主要关注的结果。报告的主要患者中心结果测量如补充图S7所示。

试验中最常报告的结果领域是患者满意度（46%，210项）、幸福感（39%，178项）和与疼痛相关的（急性和慢性疼痛；25%，112项）；而较少报告的领域是与健康相关的生活质量（7%，34项）、功能结果（15%，67项）、生活影响（5%，25项）和阿片类药物相关的（不良反应和长期使用；5%，21项）（图1）。我们用来评估每个领域的工具列表见补充表S4。每个领域中研究最频繁的工具分别是：康复质量（QoR-40、QoR-15和QoR-9评分；49%，178项幸福感领域中的88项）、日常活动水平（15%，67项功能状态领域中的10项）、满意度数值或分类评分（99%，210项满意度领域中的207项）、简表（SF-36和SF-12；62%，34项与健康相关的生活质量领域中的21项）和恢复日常活动的时间（40%，25项生活影响领域中的10项）。在使用多维度工具评估术后急性疼痛的试验中，使用最频繁的工具是简明疼痛清单（52%，27项试验中的14项）。仅有六项试验报告了多维度的阿片类药物相关不良反应评估。纳入的试验中有93%（426项）评估了至少一个不良事件。

在所有领域中，遵循StEP-COMPAC建议（即使用最推荐的工具评估患者中心结果领域[表1]）的依从性较低（范围：0-49%，图2）。最高的依从率出现在患者幸福感领域，特别是使用康复质量工具（QoR-9、QoR-15或QoR-40）评估患者幸福感的试验中，依从率为49%（88项）。总体来说，从2019年开始（即StEP-COMPAC患者中心结果共识发表的年份）遵循StEP-COMPAC建议的依从率为31%，而在2019年前为14%（图1）。

三种药理性策略被确定为潜在有前景的（图3）：右美托咪定、COX-2抑制剂和系统性利多卡因（报告正面结果的试验比例分别为85%、82%和76%）。当限制于使用患者中心结果作为主要结果测量的试验时（补充图S5，107项试验），以及当主要结果是使用康复质量工具评估的患者幸福感时（补充图S6，43项试验），我们的结果是一致的，这是关键利益相关者指导下的最重要的患者中心结果测量（表1）。然而，没有试验使用康复质量工具（QoR-9、QoR-15或QoR-40）评估COX-2抑制剂的有效性。基于已发表文章中总体结论为无效或负面结论的相对和绝对数量，较不具前景的药理性策略是对乙酰氨基酚、氯胺酮和加巴喷丁类药物（报告正面结果的试验比例分别为35%、47%和49%）（图3）。

我们的评审表明，在临床试验中很少使用以患者为中心的结果来评估术中阿片类药物最小化策略的有效性。在那些确实报告了患者为中心结果的试验中，遵循已确立的建议在所有患者为中心的结果领域中的依从性普遍较低。此外，尽管建议在所有围术期试验中至少测量和报告一个以患者为中心的结果，但绝大多数试验（84%）未报告任何结果。我们的分析还发现了患者为中心的结果测量方面的显著知识差距，以及已发表临床试验中的若干弱点。因此，只有少数试验报告了评估生活影响、健康相关的生活质量和阿片类药物相关不良反应的结果。我们还注意到，少数试验是多中心的，随访时间通常较短，并且有一半的试验未报告注册或方案发表。此外，基于已发表试验的现有证据，我们确定了三种有前景的药理性术中阿片类药物最小化策略（右美托咪定、系统性利多卡因和COX-2抑制剂）以及三种不被患者为中心证据支持的策略（对乙酰氨基酚、氯胺酮和加巴喷丁类药物）。

我们的发现与一项系统综述一致，该综述检查了围术期药物治疗在预防术后慢性疼痛中的有效性。在那篇综述中，系统性利多卡因和NSAIDs被认为是减少术后慢性疼痛的有前景策略。我们的范围审查强化了这些策略现有的证据，并进一步支持了通过使用这些策略可能改善术后其他患者为中心的结果。我们还进一步描述了患者为中心的结果知识差距（即缺乏对既定建议的依从）。我们的结果与之前的一篇综述和围术期试验的横断面分析一致，后者也发现了围术期患者为导向临床试验中的知识差距。然而，我们进一步描述了方法改进的领域，并描述了需要进一步评估的干预措施和结果。例如，我们的发现表明，评估药理性阿片类药物最小化策略有效性的已发表试验中，少于10%是多中心试验。我们在高比例的试验中确定了其他重要的方法学弱点（即缺乏注册、短期随访和未报告样本量计算），这与多个专家共识和行动呼吁一致，例如美国加速康复和围术期质量倡议联合共识声明，强调了严格多中心试验的重要性，以评估围术期阿片类药物替代品。我们提供了明确且实用的指导，以便为研究议程提供信息，并促进后续系统评审和临床试验的计划，这些试验可能会影响实践并改善患者为中心的围术期治疗。

在围术期治疗中，包含以患者为中心的结果来评估阿片类药物最小化策略是极其重要的。仅依靠短期或长期的阿片类药物减少可能具有误导性。确实，阿片类药物暴露的增加并不一定会转化为更差的健康结果，而健康结果才是最重要的。从公共卫生角度来看，通过患者为中心的结果评估健康结果也是推荐的，以便为阿片类药物的审慎处方提供证据（即避免过度和不足），这在“阿片类药物生态系统”中有所强调。

我们的研究具有提高其总体质量和影响力的优势。首先，我们的范围审查由涉及关键利益相关者组织和内容专家的协作努力所特点，这些专家积极参与了整个研究过程的患者伙伴。这个包容性的方法确保了多样化的观点被考虑，增强了我们发现的相关性和适用性。这种方法导致了将康复质量作为结果测量的优先考虑，这也得到了两个不同的既定和国际指南的支持，这些指南是围术期临床试验终点优先排序的（患者为中心和患者舒适度）StEP-COMPAC倡议。其次，我们采用了创新的方法，通过开发面向患者的范围审查来指导未来更集中焦点的系统评审和临床试验。这种方法优化了可用资源的使用，并有策略地针对有前景的策略进行进一步调查。第三，我们专注于患者为中心的结果（即一个合格的试验至少需要一个患者为中心的结果测量），并深入描述了报告的领域和工具，这将直接为围术期研究中的阿片类药物最小化策略的未来系统评审和试验提供信息。此外，我们仔细遵循了评估围术期研究中患者为中心结果的既定国际建议。通过遵循这些指南并参与知识用户和患者伙伴，我们帮助确保了我们研究的科学严谨性和相关性。

我们的研究也有局限性。首先，我们没有进行正式的偏倚风险评估，因为我们的目标是绘制和描述当前的证据。由于这个原因，范围审查中通常不进行偏倚风险评估。此外，我们依赖于作者报告的叙述性结论，可能与实际的定量结果存在差异。选择性结果报告也可能存在，特别是考虑到高比例的试验未报告方案或注册号。我们的发现需要通过多中心试验和系统评审来确认。我们研究的另一个局限性是，合格试验评估的主要结果可能不一定与患者为中心的观点一致，因为并非所有试验都将患者为中心的结果作为其主要终点。然而，我们在报告患者为中心结果作为主要终点的试验中进行的敏感性分析一致支持了获得的结果。结果定义也各不相同，可能会影响解释。然而，这将在未来的系统评审中进一步解决。最后，尽管患者为中心的结果被认为是应驱动临床实践的结果，但我们未在范围审查中包括的其他结果同样重要，需要补充临床决策。例如，阿片类药物在控制对伤害的自主反应（即疼痛传递）方面是有用的。阿片类药物的这一特性有助于在全身麻醉期间保持血流动力学稳定，并通过降低吸入麻醉剂的剂量促进快速恢复。

通过我们的范围审查，我们发现，在评估术中阿片类药物最小化策略的临床试验中，很少评估患者为中心的结果。这表明需要进行严格的多中心试验来评估这些重要结果。我们确定了三种有前景的策略（右美托咪定、系统性利多卡因和COX-2抑制剂），这些策略需要通过系统评审和大型实用临床试验进一步评估。我们还确定了三种较不具前景且不被患者为中心证据支持的策略（对乙酰氨基酚、氯胺酮和加巴喷丁类药物）。进一步的实施举措以促进使用既定建议（即StEP-COMPAC）评估围术期临床试验中的患者为中心的结果是必要的，以确保其对卫生系统的相关性。

（Verret M, Lam NH, Lalu M, Nicholls SG, Turgeon AF, McIsaac DI, Hamtiaux M, Bao Phuc Le J, Gilron I, Yang L, Kaimkhani M, Assi A, El-Adem D, Timm M, Tai P, Amir J, Srichandramohan S, Al-Mazidi A, Fergusson NA, Hutton B, Zivkovic F, Graham M, Lê M, Geist A, Bérubé M, Poulin P, Shorr R, Daudt H, Martel G, McVicar J, Moloo H, Fergusson DA; Perioperative Anesthesia Clinical Trials (PACT) group. Intraoperative pharmacologic opioid minimisation strategies and patient-centred outcomes after surgery: a scoping review. Br J Anaesth. 2024 Apr;132(4):758-770. doi: 10.1016/j.bja.2024.01.006. Epub 2024 Feb 8. PMID: 38331658; PMCID: PMC10925893.）

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