通常，激活初始B细胞发挥免疫作用并产生免疫球蛋白，需要BCRs与抗原决定簇和共刺激信号结合，后者可由T辅助细胞提供。CD40配体与B细胞上的CD40结合，称为T细胞依赖性激活。B细胞内的Toll样受体（TLR）也可以感知危险信号，并诱导B细胞的T细胞非依赖性激活。设计用于模拟CD40配体的抗CD40抗体（aCD40）显示了CD40激动剂的活性，其可以通过上调T细胞共刺激分子B7和主要组织相容性复合体II（MHCII）来增强B细胞的抗原呈递能力，并随着免疫反应的进行促进循环和组织保留的B细胞扩增。此外，激动剂aCD40促进树突细胞（DC）的成熟和抗原呈递，进一步增强了T细胞反应。
关于免疫活性，一些aCD40正在进行抗肿瘤临床试验（NCT02588443、NCT00283101、NCT00231166、NCT02225002等）。CpG寡核苷酸是一种广泛用于肿瘤免疫治疗的常见免疫佐剂，与TLR9结合，从而激活B细胞分泌促炎细胞因子，并通过T细胞非依赖性途径呈递抗原。美国食品药品监督管理局于2017年批准其作为乙肝疫苗的佐剂，具备良好的生物安全性。人B细胞中TLRs的上调仅发生在BCR激活时，与小鼠B细胞中的一致表达不同。此外，BCR的激活会触发B细胞中的代谢“定时炸弹”：如果在一定的时间范围内没有接收到第二个信号，B细胞将发生凋亡。因此，确保抗原和共刺激分子刺激B细胞的时间和空间同步性有利于使免疫激活效果最大化。TLR9主要在内体中表达，作者希望CpG和抗原同时到达细胞，且CpG可以在内体中从疫苗中分裂出来发挥作用。
根据美国癌症协会的最新报告，乳腺癌占所有女性新诊断疾病的三分之一，发病率一直保持每年0.6%的上升。具有雌激素受体阴性/孕激素受体阴性/人表皮受体2阴性表型的三阴性乳腺癌（TNBC）通常具有高复发率和高侵袭性。由于缺乏受体，传统的激素治疗和靶向治疗通常不适用于TNBC，免疫疗法为TNBC患者提供了一种新的治疗选择。与其他类型的乳腺癌相比，TNBC显示出更高比例的肿瘤相关抗原表达，以及更多的T细胞和B细胞浸润。因此，开发靶向TNBC的肿瘤抗原疫苗以触发抗肿瘤免疫反应是一种有效策略。
图2 CM-CpG-aCD40的表征和体外活性（摘自Advanced Materials ）
该研究构建了一种用于B细胞和T细胞双重激活的自体TNBC细胞衍生疫苗。首先，提取TNBC肿瘤细胞的完整细胞膜并制备到纳米级。然后，将CpG和激动性aCD40共价偶联到细胞膜表面，获得分别具有氧化还原敏感接头和不可切割接头的肿瘤疫苗CM-CpG-aCD40。皮下注射后，CM-CpG-aCD40在淋巴结中大量积累。纳米疫苗上的TNBC抗原与BCR结合，同时aCD40激活CD40，为启动B细胞的增殖和分化提供共刺激信号。纳米疫苗被B细胞内化后，释放CpG并与TLR9结合，为B细胞激活提供额外的信号。叠加激活信号的疫苗主要通过以下机制发挥抗肿瘤作用：1）通过促进B细胞分化为浆细胞和分泌肿瘤相关抗体来诱导体液免疫，从而启动抗体依赖性和补体介导的肿瘤杀伤；2）通过增强B细胞的抗原呈递能力来激活T细胞，从而诱导细胞免疫；3）利用CpG的促炎能力增强先天免疫反应。CM-CpG-aCD40将多价肿瘤特异性抗原、共刺激分子和免疫佐剂同步递送至抗原捕获细胞，为激活免疫反应提供了一种多管齐下的方法。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202411361
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