专家论坛｜放射性皮肤溃疡的治疗和预防策略研究
文摘
科学
2024-08-13 18:28
北京
作者单位：郑州市第一人民医院烧伤科，郑州 450004
引用本文：夏成德, 杨阳. 放射性皮肤溃疡的治疗和预防策略研究[J]. 中华烧伤与创面修复杂志, 2024, 40(8): 1-6. DOI: 10.3760/cma.j.cn501225-20240415-00134.
摘要
放射性皮肤溃疡是对肿瘤进行放射治疗过程中产生的最常见不良反应，也是皮肤损伤中较为严重的一种溃疡。溃疡周围组织由于受到不同程度的辐射损伤，自我更新能力差，进而导致溃疡迁延不愈，继而出现持续的体液丢失、感染等症状，严重者可危及生命。由于皮肤溃疡部位的血供受损或坏死，即使治愈后也易复发，是临床治疗的一大挑战。目前，尚缺乏针对放射性皮肤溃疡治疗的特效药物及精确给药指南，临床中仍以对症治疗为主。该文基于本团队的临床实践经验及目前文献，提出了针对不同时期下放射性皮肤溃疡的药物治疗、高压氧辅助治疗、手术治疗及早期预防策略，以期为其临床治疗与预防提供参考依据。
关键词：皮肤溃疡；化学， 药物；高压氧；外科手术；放射线；创面修复
放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，而放射治疗区域发生溃疡则是常见并发症。近年来，随着肿瘤发病率的增高，通过放射治疗导致皮肤溃疡的发生率也呈上升趋势。研究显示，90%~95%的肿瘤患者放射治疗部位会发生或轻或重的皮肤损伤［1］。放射性损伤部位最初表现为红斑、色素沉着、瘙痒和脱屑，当损伤部位继续长期接触放射线合并损伤修复不良时，皮肤表面的致病微生物会增殖并产生毒素，这些毒素会增加促炎性细胞因子的产生，进而导致皮肤溃疡和坏死［2］。放射性皮肤溃疡是严重的皮肤损伤之一，放射线辐射可直接导致血管内皮细胞（vascular endothelial cell， VEC）损伤，进而导致局灶性血管损伤，限制血液灌注。有研究显示，放射线辐射可通过损伤主要组织修复细胞VEC和Fb从而阻碍小鼠创面愈合［3］。此外，放射线辐射还能诱导多种类型细胞发生凋亡、坏死、自噬、衰老等。而细胞死亡、DNA损伤、过量活性氧等不仅阻碍了组织再生，也导致局部持续的炎症反应、创面迁延不愈［4］。放射性皮肤溃疡的特点是皮肤长期处于炎症浸润及溃疡进行性扩展状态，且创面大小/深浅不一。放射性皮肤溃疡合并感染后往往难以愈合，继而发展为慢性溃疡，严重时可深达肌肉和骨骼，并伴有神经、血管的损伤，严重影响患者生活质量［5］。根据放射线引起皮肤损伤出现的时间，放射性皮肤损伤可分为急性损伤和慢性损伤。急性损伤通常发生在首次放射治疗或辐射暴露后90 d内，多表现为脱皮、红斑、色素沉着等，严重者会出现水肿、溃疡、局部感染。急性损伤多采用药物（皮质类固醇和生长因子等）、敷料、高压氧等进行保守治疗。慢性损伤通常出现在放射治疗或辐射暴露90 d至数年后，主要表现为迟发性溃疡以及皮肤增厚、纤维化、萎缩等，严重者会出现组织挛缩、运动功能受限，保守治疗效果十分有限，需要进行简单局部病灶切除和皮片/皮瓣移植等手术治疗。最近研究表明，干细胞和外泌体可以通过抑制小鼠皮肤衰老、抗纤维化、促进细胞增殖等途径有效减轻放射性皮肤溃疡的症状［6-7］。本文结合以往的临床经验和最新研究进展，总结了放射性皮肤溃疡在不同阶段的治疗方式以及预防措施，以期最大限度预防放射性皮肤溃疡的发生、延缓进展或改善症状。放射性皮肤溃疡的临床治疗一直是医学界的难题之一。肿瘤患者接受放射治疗后，皮肤常会比较干燥并出现脱屑。使用类肝素保湿霜能够起到保湿及促进角质形成的作用，可有效增厚患者伤处皮肤角质层，对射性皮肤损伤的诱发有一定预防作用［8］。在早期阶段，放射性皮肤溃疡的创面深度较浅、面积较小且无明显感染时，一般优先考虑非手术保守治疗，例如，外用类维生素A促进表皮细胞的分化和增殖，外用SOD减少自由基损伤，外用血小板源性生长因子有助于溃疡的愈合。治疗前，首先要明确放射性皮肤溃疡的分型和严重程度，进而制订针对性治疗方案。根据病程时间、周围皮肤状态、溃疡面积和深度、相关并发症及患者基础疾病情况的综合评分，放射性皮肤溃疡可分为轻型（Ⅰ级）、中型（Ⅱ级）和重型（Ⅲ级）［9］。Ⅰ级溃疡的特点为面积小、不累及或较少累及皮下软组织、无相关并发症，在皮肤表面涂抹湿润软膏（如芦荟膏）即可起到保湿和保护角质层的作用。Ⅱ级溃疡和Ⅲ级溃疡的特点为面积大，溃疡深度累及皮下软组织，甚至累及肌腱、神经及骨骼，非手术治疗可以采用磺胺嘧啶银或水凝胶敷料以抑制细菌繁殖、促进创面愈合。此外，有研究显示一些化合物也可减轻辐射损伤。如，萝卜硫素可通过调节核因子κB等信号通路发挥抗炎症作用，同时通过清除自由基减轻辐射引起的小鼠皮肤氧化损伤［10］。鞘氨醇激酶2抑制剂可以诱导多种细胞系中核因子红细胞系2相关因子2和抗氧化反应元件的表达，进而增强细胞的抗辐射性，最终有助于减轻由电离辐射引起的细胞毒性损伤［11］。黑素皮质素可通过激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B和MAPK通路促进造血干细胞增殖，从而加速辐射后小鼠造血功能的恢复［12］。经皮给药去铁胺可用于治疗辐射后猪皮肤损伤且效果良好，治愈后皮肤的组织学和力学特征与正常皮肤相似［13］，该结果为临床治疗放射诱导的软组织纤维化提供了依据。低温大气压等离子体（cold atmospheric plasma，CAP）可通过调节核因子红细胞系2相关因子2的核易位增强细胞抗氧化应激、促进DNA损伤修复，从而减轻辐射诱导的大鼠皮肤损伤；CAP还能抑制辐照组织中促炎性细胞因子IL-1β、TNF-α的表达，暂时升高IL-6的表达；同时，CAP也可改变巨噬细胞的极性，使其向促进修复的细胞表型转化［14］。但目前这些化合物鲜见报道被应用于临床实践，因而临床证据等级低，需要大样本前瞻性研究探讨其有效性和安全性。高压氧治疗是一种无创技术，是患者在高于1个大气压的环境里吸入体积分数100%氧气治疗疾病的过程。该技术最初用于治疗与缺氧相关的疾病，迄今已成为一种完善的辅助治疗方式，用于未愈合伤口、感染和医疗紧急情况救援等的辅助治疗，还适用于延迟辐射损伤、糖尿病足等的治疗。有证据表明，运用高压氧治疗患者放射性皮肤溃疡有效且安全［15］。高压富氧的密闭环境可有效提高血浆中溶氧量、动脉血氧分压、氧张力和氧弥散半径，有利于氧进入溃疡区域，改善溃疡组织局部的缺氧环境，促进患者血管新生和胶原形成［16］。高压氧还可促进人体神经细胞的轴突、树突再生，加速神经侧支循环的建立［17］。高压氧状态下，Fb增殖加速、毛细血管再生加快，促进了患者创面表面的有氧代谢，加速了创面表皮化进程。此外，氧浓度的升高可明显提高中性粒细胞的抗菌活性［18］。在高压氧治疗中，通常建议吸入1.5～3.0倍大气压的纯氧。目前对于高压氧治疗的最佳治疗次数尚未达成共识，但一些研究者认为超过20次的治疗可以达到较好效果［19］。研究显示，每日2次，每次持续90~120 min的高压氧（压力为0.2~0.25 MPa）治疗，有助于患者血红蛋白及血液循环中的氧达到完全饱和水平，并使溶解在血浆中的氧水平提高至治疗前的10倍［20］。患者通常对高压氧治疗的耐受性良好，并发症少。其中，最常见的不适症状是轻微的头痛和疲劳，而这些症状通常是可逆的。每次高压氧治疗时间一般不超过2 h、压力不超过0.3 MPa。临床中记录最多的高压氧治疗不良反应包括中耳、鼻窦和牙齿出现气压损伤，以及可逆性高压氧近视。在极少数情况下，高压氧治疗患者可能发生肺气压损伤、白内障和幽闭恐惧。气胸是高压氧治疗的绝对禁忌证，而未得到控制的高血压、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、近期内行眼科或胸外科手术、充血性心力衰竭、幽闭恐惧症、咽鼓管功能障碍等是相对禁忌证。对于难以愈合的Ⅱ级和Ⅲ级溃疡，在尝试药物和高压氧辅助治疗手段均无效后，通常需要进行彻底清创和手术修复。清创时，需要将受到辐射的组织清除至活动性出血程度；溃疡的切除面积应足够大，通常切除边缘须延伸至正常皮肤2 cm以外；同时，须将周围萎缩、变薄、色素沉着的皮肤及退变骨质应随溃疡一同切除。局部皮瓣、游离皮瓣和带蒂皮瓣移植修复是常用的创面修复方式［21］。局部皮瓣通常可以很好地修复放射性皮肤溃疡；但对于较大或较复杂的溃疡缺损，由于血管减少、真皮萎缩和广泛的辐射损伤，局部皮瓣常常难以有效覆盖创面。肌皮瓣血供良好且组织量丰富，抗感染能力强，既可改善局部血供，促进组织新陈代谢，利于创面愈合，又可填充修复清创后的大块组织缺损，尤其对于累及深部组织如神经、血管、骨骼等的严重放射性皮肤溃疡的修复，应属首选皮瓣。常用的肌皮瓣有股前外侧肌皮瓣、背阔肌肌皮瓣、胸大肌肌皮瓣等，但不宜选用曾受过放射性损伤的肌皮瓣。由于游离肌皮瓣的技术复杂、手术时间长，因此有严重合并症或有肿瘤学预后的患者溃疡更适合采用带蒂皮瓣修复。需要注意的是，若放射性皮肤溃疡患者处于急性反应期则不宜进行手术治疗，因为此时组织处于炎症反应期，易导致皮片或皮瓣移植修复的失败，继而导致创面面积的扩大。对于该类患者，只有在皮肤坏死组织与正常组织界限基本清楚并伴有剧烈疼痛时才可考虑手术。胸部是放射性皮肤溃疡发生的常见部位，常用对侧带蒂的胸廓内动脉穿支皮瓣进行修复，但这项技术较适用于乳房肥大的患者。这种修复方法具有很多优点，例如创伤小、皮瓣易于切取、组织量充足且血运良好，患者住院时间短且乳房皮瓣的颜色与重建乳房或胸壁相近。S![]()
n等［22］对进行过此类手术的患者进行了短期和长期随访，结果显示创面愈合良好，未见放射性皮肤溃疡复发。带蒂背阔肌皮瓣在治疗复发性胸壁放射性皮肤溃疡方面同样有良好的效果，术后溃疡复发率低，但也需注意预防潜在的并发症，如供区功能障碍等［23］。此外，由于放射性皮肤溃疡周围的组织可能已受到辐射损伤，再生能力受限，因此在手术切除皮肤溃疡时，建议适当扩大切除范围以确保彻底清除受损组织，降低后期复发风险［24］。干细胞和外泌体治疗是目前放射性皮肤溃疡治疗的研究热点，干细胞和外泌体通过抑制皮肤衰老、抗纤维化、促进细胞增殖和血管生成等途径发挥作用［25］。胚胎干细胞来源的免疫球蛋白可以抑制真皮Fb的衰老，加速小鼠皮肤溃疡愈合过程［26］。人脐带间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）可以增加大鼠放射性皮肤溃疡中VEGF和CD31的表达，从而促进血管新生、溃疡区角蛋白生成和角化细胞的增殖，最终促进溃疡的愈合［27］。人脐带MSC条件培养基可通过抑制细胞衰老减轻大鼠放射性皮肤溃疡的症状，显著降低受辐射皮肤衰老相关基因和促炎基因的表达，延缓溃疡进展［5］。外泌体是内源性细胞外脂质双分子层囊泡，含有蛋白质、脂质和微小RNA等多种生物活性物质，在放射性损伤溃疡的修复和免疫调节中发挥重要作用［7］。外泌体有多种来源，例如血液、羊水、脑脊液、唾液、母乳等，从不同体液中分离的外泌体具有多种形态、内容物和功能。MSC来源的外泌体被认为是替代MSC治疗损伤修复的潜在方法，其中人羊膜来源的MSC外泌体能够促进Fb的迁移［28］。干细胞来源的外泌体还可以抑制上皮-间质转化，从而发挥抗纤维化作用［29］。研究显示，血浆来源的外泌体可增强大鼠受辐照区域Fb的增殖和抗辐射相关基因的表达，下调铁凋亡途径，从而促进创面愈合［30］。研究表明，人真皮Fb球体来源的外泌体通过下调TNF-α和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表达、上调TGF-β表达，发挥促进裸鼠皮肤中胶原合成和抗衰老的作用［31］。脂肪源性干细胞外泌体通过促进胶原合成，抑制MMP-1和MMP-3表达，促进Fb增殖和上皮细胞再生，从而促进光老化模型大鼠皮肤创面的愈合［32］。此外，辐射会增加细胞对外泌体的摄取［33］。特定浓度的一氧化氮刺激可以显著提高人胎盘源性MSC外泌体中VEGF和微小RNA-126的水平，从而增强体外人脐静脉内皮细胞的血管生成能力［34］。针对干细胞来源的外泌体，通过调整体外干细胞培养的微环境，有助于获得具有特定功能的外泌体，满足临床治疗的个性化定制。相比于干细胞治疗，外泌体具有诸多优点，未来可以考虑作为替代细胞治疗的更优方案。脂肪组织中的MSC和多种生长因子有助于改善局部微环境，促进血管生成和组织再生。有研究显示，在放射性皮肤溃疡表面移植脂肪和在溃疡周围注射脂肪的联合治疗方式可以有效加速大鼠溃疡的上皮化［35］。这种联合治疗方法可能通过提供丰富的细胞生长因子和细胞来源促进了放射性皮肤溃疡的愈合。放射性皮肤溃疡最初症状轻微，随着放射治疗的继续，会出现湿性皮炎反应，影响患者生活质量。与采取科学防护措施的患者相比，所有未采取防护措施的患者基本上均会出现急性放射性皮肤损伤。因此，应重视预防。对于行放射治疗的患者，应制订合理的放射治疗方案以减少辐射诱导的皮肤损伤。此外，患者也要注意减少对辐射区域内的皮肤刺激、摩擦及过度日晒等；保持皮肤清洁干燥，可使用温水或中性肥皂进行局部清洗；有高危因素的患者（高龄、肥胖、营养不良、长期日晒、吸烟史等）可在医师指导下使用相应药物预防。临床上对放射性皮肤溃疡的有效预防措施，主要包括外用中药、敷料及常规护理等。外用中药可以抑制多种致病皮肤真菌的感染，经临床实践证明可以有效预防放射性皮肤溃疡的发生。如，在放射治疗前一天可将外用中药“二黄汤”均匀涂抹于局部皮肤进行预防性治疗［36］，“二黄汤”中的有效成分为黄连和黄柏等，具有清热解毒、凉血止痛的作用。药理结果表明，黄连的有效成分是小檗碱，能抑制皮肤表面多种革兰阳性/阴性菌和真菌的繁殖。有研究显示，低浓度的小檗碱具有一定抗菌作用［37］，高浓度的小檗碱具有良好的抗辐射作用［38］。黄柏能有效抑制金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌的繁殖，具有抗炎、抗氧化和免疫调节等药理作用。有研究显示，黄柏提取物可以有效预防放射性皮肤溃疡的发生，与三乙醇胺乳膏相比，前者可大大缩短皮肤溃疡愈合时间［39］。有研究显示，“二黄煎”喷雾剂可改善放射性皮肤溃疡的局部疼痛、水肿等临床相关症状，效果优于三乙醇胺乳膏［40］。与常规护理相比，用土黄连外洗液湿敷联合常规护理，能显著延缓放射性皮肤溃疡的发生时间［41］。总之，放射治疗前预防性应用外用中药，可显著降低皮肤溃疡的发生率，延迟发病时间［36］；同时，外用中药还可一定程度减轻患者的皮肤疼痛感和皮肤灼烧感，避免了患者产生不良情绪。外用中药的应用不会影响患者的生活质量，不良反应少，为放射性皮肤溃疡的临床预防方案提供了新方法。将类固醇软膏（皮质类固醇乳膏等）和非类固醇软膏（透明质酸酶乳膏、芦荟凝胶等）涂抹于局部皮肤，有助于缓解瘙痒和刺激。多种辐射防护剂如巯基化合物、激素类药物、中草药及细胞因子等可通过干预细胞代谢或参与神经内分泌调控来改变机体生理、生化状态，从而有效减轻辐射导致的不良反应［42］。当辐射引起患者局部皮肤出现湿性脱屑但无感染或渗出时，可局部应用磺胺嘧啶银；当渗出物存在而无感染时，可用水胶体敷料吸收渗出液，从而提供隔绝细菌的屏障；如果有感染的迹象，应根据创面分泌物拭子的微生物培养结果和药物敏感试验结果进行针对性抗菌治疗。此外，重组EGF（重组牛碱性Fb生长因子凝胶等）也可用于治疗辐射引起的湿性脱屑。皮肤护理也是预防放射性皮肤溃疡的关键一环，对患者及其家属进行预防性皮肤护理方案的教育有助于减轻辐射反应。放射性皮肤溃疡是长期接受放射治疗的常见、严重并发症，其预防和治疗需要采取综合策略和全程管理。早期应积极采取各种预防措施，尽可能避免或减轻放射性皮肤溃疡。一旦放射性皮肤溃疡出现开放性创面，应尽快清创、吸收创面渗出液，预防感染。除了按照公认的指南进行放射性皮肤溃疡治疗外，也可尝试应用中药、干细胞、外泌体等进行预防和治疗。此外，精准放射治疗的应用，即通过对个性化的治疗设计和放射治疗剂量计算从而制订出最优的放射治疗方案，并利用先进的放射治疗设备和放射治疗监测技术，可在确保肿瘤治疗效果的同时最大限度地降低放射线对周围组织的辐射损伤，提高患者生活质量。参考文献略
引用本文: 杜伟力, 沈余明, 程琳, 等. 乳腺癌根治术后胸部放射性溃疡的修复策略及其临床效果[J]. 中华烧伤与创面修复杂志, 2024, 40(6): 521-528. DOI: 10.3760/cma.j.cn501225-20240315-00099.
引用本文: 沈余明, 胡云刚. 慢性放射性溃疡的诊疗策略[J]. 中华烧伤与创面修复杂志, 2024, 40(6): 501-506. DOI: 10.3760/cma.j.cn501225-20240308-00091.
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