点击上方蓝字 关注我们
精准设计，以临床需求为导向
ADC药物由靶向特异性抗原的抗体、有效载荷以及连接子三部分组成。其研发应本着以临床价值为导向的原则，以解决临床需求为目标。未来，ADC药物的优化升级将更加注重精准设计，从靶抗原的选择到抗体的筛选，再到连接子和有效载荷的匹配，都需要进行精心设计，以确保ADC药物能够精准地到达治疗目标，实现有效载荷的精准释放。
靶抗原/抗体的优化
在靶抗原的选择上，应基于充分的基础研究信息和明晰的临床病理机制，精心寻找和选择具有特异性、非分泌性和可有效内化的靶抗原。同时，随着对肿瘤微环境认识的深入，靶抗原的选择范围也在逐渐扩大，如基质和脉管系统中的靶抗原等，可能具有重要的开发价值。
抗体的筛选同样至关重要。理想的抗体应与靶抗原的结合具有高度特异性和高亲和力，还可促进有效的内化，在体内表现出低免疫原性且保持一定时长的药物半衰期。此外，还需要关注抗体本身是否具有一定的抗肿瘤活性，以及抗体分子量大小对肿瘤穿透效率的影响。
连接子和偶联方式
连接子作为将抗体与细胞毒性药物连接起来的桥梁，对ADC药物的稳定性、有效载荷释放曲线有着显著影响。可裂解连接子需关注是否足以识别循环系统和肿瘤细胞之间的环境差异，从而准确释放细胞毒药物；而不可裂解连接子的优势是可以降低脱靶毒性，但难以发挥旁观者效应。未来，ADC药物的优化升级将更加注重连接子的创新与优化，以提高药物的稳定性和疗效。理想的连接子应能够在生理环境中保持稳定不易断链，而到达肿瘤细胞中后可以有效释放有效载荷。
偶联方式可影响药物抗体比（DAR）以及DAR的分布特征，通常主要考虑偶联方式的稳定性和DAR值的均一性。
载荷的优化
有效载荷是决定ADC药物杀伤力大小的关键因素，目前最常使用的是小分子细胞毒药物。未来，随着对有效载荷作用机制的不断深入，将有更多新型、高效、低毒的有效载荷被开发出来，用于ADC药物的构建；通常宜选择毒性效价高、生理条件下稳定和潜在药物相互作用小的小分子药物。与此同时，也需要关注有效载荷的代谢、排泄和细胞内作用途径，以确保药物的安全性和有效性。
临床研发中的关注要点与挑战
在临床研发阶段，ADC药物需要关注同一靶抗原不同药物间疗效的差异、最佳给药方案的探索、安全性风险管理以及联合治疗等要点。这些关注要点既是ADC药物研发的挑战，也是其优化升级的关键方向。
同一靶抗原不同药物间疗效的差异
针对同一靶抗原的不同ADC药物，其疗效可能因结构差异、作用机制不同，以及在靶抗原的异质性、肿瘤组学改变的复杂性等方面的差异而有所不同。因此，在早期研究中开发全面、科学和可靠的靶抗原检测方法，充分探索在不同瘤种中的有效性数据，对于确定目标适应症至关重要。建议在临床试验中采用多重扩展队列设计，同时入组多个不同瘤种的队列。
同一药物针对不同靶抗原表达状态疗效的差异
由于旁观者效应，ADC不仅对靶抗原高表达肿瘤有效，对低表达的肿瘤也有活性。未来需要根据ADC的靶点特征探索预测性生物标志物、预后性生物标志物以及药效学生物标志物等。
最佳给药方案的探索
ADC药物中，有效载荷毒性是主要的剂量限制因素。最佳给药方案的探索需要考虑抗体和有效载荷之间的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）差异。通过全面了解ADC药物及其组成部分的PK和PD特征，以及它们与安全性和有效性结果之间的关系，可以及时调整给药方案，提高药物的疗效和安全性。例如血清峰浓度过高引起主要毒性的 ADC，可以采用有效低剂量的分次给药策略。为了探索最佳给药方案，建议早期试验进行剂量扩展研究。
关注安全性风险
脱靶相关毒性是ADC不良反应的主要因素，有效载荷释放到血液循环、非特异性内吞、旁观者效应等是脱靶毒性的常见原因。由于ADC药物的复杂性和多样性，其安全性特征可能因抗体特异性、连接子稳定性、有效载荷性质等因素而有所不同。因此，在临床研发阶段应加强对药物安全性的监测和相关数据收集，充分揭示其安全性特征，并积极探索优化管理模式及有效治疗措施。
联合治疗
联合治疗已成为抗肿瘤治疗的重要策略和研发方向，ADC联合增效的机制主要包括：促进抗肿瘤免疫、增加ADC向肿瘤组织的输送、增强有效载荷活动和/或合成的杀伤力、调节抗体靶蛋白表达；此外，增强抗原转换或降解的药物可能会促进ADC药物的摄取和有效载荷的切割和释放。然而，联合治疗也带来了新的挑战，如药物间相互作用、联合是否协同增效以及是否增加安全性风险等。因此，在开展联合治疗研究时，需要充分考虑这些因素，并进行深入研究和分析。
总结
随着科学技术的进步和临床需求的不断增长，ADC药物作为抗肿瘤治疗领域的变革者，其优化升级将是一个持续不断的过程。通过精准设计、连接子与有效载荷的创新与优化以及临床研发中的深入探索和实践，我们有理由相信，未来的ADC药物将更加高效、安全地服务于广大肿瘤患者，为抗肿瘤治疗领域带来更多的希望和可能。
声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
CN-147914
Expiration Date: 2025-11-26
▌参考文献：
[1]国家药监局药审中心.《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》https://www.ccfdie.org/zryyxxw/cfdazsjg/ypspzx/webinfo/2023/04/1681338684214873.htm
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
声 明
凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
