制药产业史上，社会需求决定了制药产业的地位，第二次世界大战抗生素是决定战争胜负的关键因素，制药产业得到了千载难逢的发展机会。但是，随着和平时代的到来，房地产、互联网、人工智能等在产业中的重要性超过制药产业，制药产业的地位开始下降。而制药产业对民生的影响反而成了越来越重要的关注点，比如随着药害事件出现，药品政策开始向民生转移，对药品安全性、有效性的监管越来越严。随着医药费用越来越高、药品价格缺少透明度，全世界大部分国家都会关注药品经济性和公平性。在这个过程中，媒体、关键意见领袖KOL（罕见病政策的变化是因为明星的影响）对于改变药品政策起了关键作用。在小视频自媒体越来越发达的今天，网红（网络KOL）在药品政策改变中的作用值得关注。
《嗜血制药》这本书有利于我们理解上述多主体、多利益博弈的过程。正如谓“太阳底下无新事”，美国制药企业经历的事情中国制药企业也会经历。同时，中国制药企业还会经历美国制药企业之外的事情。也就是，“人不可能两次跨入同一条河流”。
可见，中国制药产业的从业者如果阅读这本书，就可以超前知道未来会发生什么，会遇到什么挑战，应该怎么应对。而普通读者则可以理解一些药品政策为什么会产生，为什么会出问题，又为什么要修订。
第一个挑战：创新药发展的医疗、医保、医药政策的协同治理
《嗜血制药》这本书回答了“美国政府、制药企业、医生、患者、健康维护组织、药品福利管理组织之间是如何博弈的，这种博弈又是如何决定了不同的药品安全、有效、经济、创新、公平政策的组合的”这一具有现实意义的问题。
1.制药产业地位及药品经济性政策的演变过程
第二次世界大战期间，美国政府更注重促进制药企业的积极性，鼓励制药企业发展，因为在战争期间抗生素是决定战争胜败的关键因素。因此，这一阶段，美国政府对制药企业的管制政策最松，鼓励企业参与抗生素大规模生产。而辉瑞等一批企业抓住了这次机会，破解了抗生素批量生产的密码，为这些企业后来向创新药研发转型奠定了基础。因为在此之前，美国制药企业主要是仿制德国制药企业的药品。而在第二次世界大战期间，美国政府宣布了很多德国制药企业的知识产权无效，甚至部分制药企业因为有和德国纳粹合作将在美国市场获取的收入向德国转移而被清算的例子。在这一背景下，美国制药在青霉素、链霉素、金霉素、氯霉素、土霉素等方面不断创新发展。比如土霉素在1951年3月23日由美国食品药品监督管理局批准上市，这是辉瑞自主研发的第一个创新药。1955年，辉瑞还研发成功并上市了四环素。
第二次世界大战后，美国经济开始进入繁荣发展阶段。而随着经济繁荣，越来越多的产业（石油、房地产、互联网、社交媒体、人工智能等）逐渐发展起来，制药产业的重要性开始下降，而创新药的安全性、高价格对于民生影响越来越大。而民生问题关系到美国选举的选票，因此创新药所面临的药品政策开始发生变化。
1959年，曾经竞选美国总统失败的埃斯蒂斯·基福弗开始调查制药产业。当时，美国销售排行前50位的公司中，制药企业占了13家。他质疑的问题是“只有少数几家公司主导销售并拥有不受约束的定价权的行业”是否会滥用专利制度来控制药品市场和药品价格，获取高额利润。这也意味着美国开始关注药品的高价。这本书中的医生芬兰（Max Finland）指出“未能关注对患者最有利的事情，意味着制药公司激怒公众并招致更强的政府监管只是时间问题”。还值得注意的是现代管理学大师彼得·德鲁克在《为成果而管理》中也指出“制药公司的任务原本是利用其分销渠道的这一合理性，来为最终用户（即患者）带来好处。可这些制药公司却对医生的无知听之任之，它们对品牌合成药的定价远高于作为仿制药销售的同类合成药，最后让患者为此买单。可以预见的是（我在制药行业的好友中，不止一位也有此预见）这些企业会遭到惩罚，而这从来都不是我们乐见的，原本不该如此”。
虽然历史上，美国有名人反对创新药价格过高，但是，美国创新药价格一直维持了高位。主要原因可能是制药企业支持美国大选，游说国会影响药品政策的制定、修订。然而，美国总统为了选票，也不得不在民生与制药企业利益之间权衡。
1961年，基福弗促动美国参议院修改《制药业反垄断法》，将药品专利授予的市场独占权17年削减为5年，并且专利期后只能按不超过8%的专利使用费来向仿制药企业授权。这一法案对制药企业的威胁非常大。以1997年之后的立普妥为例，2006年其年销售额达到了100亿美元以上，而在专利到期后的第二年，原研药立普妥的年销售额仅有9.32亿美元。因此，制药产业强制反对这一法案，理由是“如果政府监管者抑制了制药业的开拓精神，美国会丧失其科学领导地位，从而使苏联成为最大受益者”。同期，美国联邦贸易委员会对37家制药企业、分销商的药品定价、药品价格进行调查。
1962年2月，基福弗原来计划对《制药业反垄断法》的修改未获通过。主要原因是制药企业的游说力量非常强大，而参议院主要是政客，而公众没有发声的可能性。而作为参议员的政客根本不关心药价不受控制所引起的选民反对，因为他们也不需要选民的选票当总统。
2.药品安全性、有效性、创新性政策的演进
1962年7月，美国食品药品监督管理局的药品注册审评员弗朗西斯·奥尔德姆·凯尔西因为阻止反应停（通用名为沙立度胺）进入美国而成为美国英雄。同期，蕾切尔·卡逊的《寂静的春天》著作出版，揭示了杀虫剂对环境、食物安全的威胁。药品安全成为当时美国的重要议题，制药企业开始变为守势。同时，有一些美国制药企业想借助药品安全标准提高来进一步增大自己的垄断力量。在这一系列利益的联合作用下，肯尼迪总统签署了《基福弗修正案》，这是美国自1938年《食品、药品和化妆品法案》颁布以来第一次药品法重大改革，标志着制药行业自律管理、公众自我用药试验的结束，美国食品药品监督管理局对药品安全性的监管力度开始增强。
而药品有效性监管则要追溯到《科夫沃-哈里斯修正案》。1962年，该法案发布前，新药上市不需要进行临床试验，90%的药物可以在递交申请后一年批准上市。而在1962年之后，新药上市逐渐开始临床试验，加强了对药品安全、有效的控制，代价是创新成本增加，药品可获得性变差、药品价格越来越高。
为了缓冲创新成本增加对创新药研发的影响，美国公共资金开始进入这一领域。1971年，美国总统尼克松签署了《国家癌症法案》。该法案通过一年后，美国国家癌症研究所的预算首次超过了10亿美元，而在1950年该所的第一笔预算仅210万美元。这一法案促进了癌症及其他创新药的研发。1977年史克必成在美国上市的西咪替丁成为人类有史以来第一个年销售额超过10亿美元的重磅药。同时，这也提出了新的挑战，就是政府公共资金启动的药品研发项目，将来如果由制药企业进行商业化，这种商业化产生的利益是不是需要给老百姓让利。
可见，每一种政策都是双刃剑，可能都会产生预期之外的结果。就好比药品定价政策，美国市场给了制药企业比较大的利润空间，但是也引起了美国公民对制药企业定价权的质疑。1961年基福弗促动美国参议院修改《制药业反垄断法》，质疑的正是制药企业通过专利制度控制定价权。这引起了美国制药企业定价策略的复杂化，制药企业、药品福利管理组织（PBM）、药房、保险公司（商业保险公司、老年保健医疗制度、医疗补助制度）分别控制定价权的一部分。
另外，制药企业销售给药房、保险公司和医院的药品会通过分销商以折扣形式返还给购买方。这样既保护了药品价格，还可以在出现问题时，将定价责任推给某一主体。比如可以将药品价格高的责任归因于制药企业销售费用比较高。但是，如果没有销售费用，制药企业就不可能或者只能迂回向医生进行创新药使用的医学教育，医生又如何快速知道创新药的临床应用方法，又如何让患者快速用上。这一过程如何平衡呢？
第二个挑战：制药企业、患者利益的平衡
这本书介绍了大量美国平衡制药企业、患者利益的方法。但是，对中国现在最具借鉴意义的是控制药品销售费用、仿制药替代原研药两种政策。
1.药品销售费用的控制
美国政府是怎么控制药品销售费用的？这本书全面展示了制药企业如何通过杂志、新闻媒体、数据收集公司、药品广告、医药代表等来全面影响药品销售的故事，并在此基础上讲了美国政府是如何开始管制药品销售费用的。
1949年，亚瑟·萨克勒创建了第一家由非医学出版社发表文章的医疗和药品信息研究所（MPIB），其实这是宣传创新药的一个平台。美国参议院当时调查发现，MPIB在《星期六晚报》《读者文摘》植入创新药故事，以医学新发展介绍创新药，从而创造了公众对创新药的需求。
1950年，亚瑟·萨克勒支持弗罗里希在纽约成立了洲际医学信息服务，这就是后来的艾美仕市场研究公司（IMS），这家公司成立的初衷按这本书的说法是为了获取“医生、药房和医院的处方数据”，以便更好的为药品广告定位，也可以锁定更有可能开具新药处方的医生。这个也可以理解，为什么今天中国背景下，国家卫生健康委员会的政策反对对医院处方统方了，不允许医院将处方数据分享给企业了。
1951年，亚瑟·萨克勒为辉瑞策划的“土霉素闪电战”有可能是第一次现代意义的药品营销案例。当年，辉瑞雇佣了8人“推销团队”在70名大学三年级医学生协助下通过付费电话向全美国几千名医生推销土霉素。这就是现代意义上的医药代表。而事实上，医药代表的类似职位在第二次世界大战之前就存在，比如《嗜血制药：制药业的贪婪、谎言与对美国的荼毒》这本书作者的爱人帕特里夏·波斯纳写作的《奥斯维辛的药剂师：维克托·卡佩休斯传》中的主人公卡佩休斯就是二战前向犹太医生推销药品的销售人员。
1961年，基福弗发布了384页的调查报告，抨击制药企业推销人员每年拜访医生2000万次、直接将药品样品邮寄给医生高达每年7.5亿次以及医学会议上新药的展览等一系列现象。其中，最大的公司每六个雇员就有一名销售人员，促销和广告预算是每个制药企业增长最快的支出，这导致全部收入的25%用于销售（当时美国制药企业称之为“医生教育”）。这种场景是不是很熟悉，这就是中国现阶段为什么要大规模减少企业药品销售费用的原因之一。
但是，值得注意的是，美国只到今天并没有消灭医药代表。个人推断主要原因是医药代表有利于创新药快速落地，临床价值的发现。比如辉瑞的立普妥（阿托伐他汀钙片）是全世界第五个上市的他汀类药品，通过头对头临床试验直接挑战当时销售最好的默沙东的辛伐他汀，取得了优效结果，同时优化了药品剂量方便临床使用，并且采取了比辛伐他汀更低的价格渗透市场。尤其是1997年，辉瑞派出2200名医药代表向9.1万名医生推广该药品，当年即完成83.1万人次的拜访。该药上市第一年即成为销售超过10亿美元的重磅药，2006年该药成为全球第一个年销售额超过100亿美元的超级重磅药。据这本书的数据，在创新药高价、医药代表推广及医疗保险的联合作用下，2000年之后10亿美元重磅药美国有100多种，而在2000之前仅有8种。
为了控制越来越高的美国创新药价格，美国开始治理医疗透明度。2010年，奥巴马政府颁布《医生薪酬阳光法案》，该法案覆盖了老年保健医疗保险（medicare）、低收入人群的医疗补助计划（medicaid）与州儿童健康保险计划（State Children's Health Insurance Program，SCHIP）参保人群，要求这三个政府资助的医疗保险涉及的药品、医疗器械、耗材，制药企业只要与执业医师、教学医院有超过单笔10美元（包括礼物）或单笔低于10美元但是年总额超过100美元均需要上报美国的联邦医疗保险与联邦医疗补助计划服务中心（CMS）。CMS每年要将制药企业、执业医师或教学医院之间的利益来往在网站上公开，方便社会监督。利用这一数据，有研究者曾经发表文章对美国某治疗领域的医生收取的劳务或礼物进行排行，这种管理方法约束了执业医师与制药企业来往的行为。
可见，在美国制药企业发展史中，医药代表是创新药落地、发现临床价值的市场机制之一。如果没有医药代表，创新药临床应用则需要医生摸索很长时间，甚至依靠行政手段向医生推广创新药。而采用行政手段推广创新药，一旦创新药出现药害事件，政府的责任将非常大。
2.仿制药替代政策
除了控制药品销售费用外，美国还采取仿制药替代原研药政策来平衡制药企业与患者的利益。1984年，美国国会通过了《药品价格竞争和专利期补偿法》（Hatch-Waxman 法），该法案允许仿制药可以采用原研药的临床试验的安全性和有效性结果来注册上市。也就是该法案为了减轻患者的负担，对仿制药的安全性、有效性采取了更宽容的豁免临床试验的方法。但是，制定该法案落地的部门规章用了十年时间，可见仿制药面临制药行业的巨大阻力。这一现象在辉瑞推广四环素上市过程中，也有发生。当时，辉瑞为了防止四环素被药剂师用类似药物替代，通过游说使美国44个州立法禁止药剂师使用四环素的类似药物。
而1984年的仿制药法案则成为了部分制药企业的获利机会。美国政府为了促动仿制药发展，也全力说服患者相信仿制药和原研药安全性和有效性一样好。但是，在二十世纪八十年代末，美国食品药品监督管理局审批仿制药的仅有135名员工，这大大限制了美国仿制药的发展速度。2021年，美国颁布《仿制药使用者付费法案》，要求仿制药企业为申请的仿制药支付审评和检查费用，这一法案使美国食品药品监督管理局仿制药审批人员达到了1000多人。同时，美国为了激励仿制药企业发展，给予第一个进入市场的仿制药价格是原研药的80%～85%，当多个仿制药企业进入市场后，仿制药价格才降为原研药的10%～30%。在这一政策激励下，1984年仿制药的处方率仅有19%；2001年仿制药处方率首次突破50%；现在仿制药处方率达到了90%，而在英国、欧洲这一比例分别为70%、60%。但是，仿制药申请过程中也出现了一些欺诈事件，带来了不少安全性、有效性的问题，这一系列问题可以在这本书以及凯瑟琳·埃班写的《仿制药的真相》中找到。
可见，制药企业的药品营销活动有利于实现创新药的市场价值，而仿制药政策则在美国产生了一个仿制药的新市场。但是，在历史上有一类药品，制药企业没有动力去推销，这类药品治疗的疾病是罕见病。这种疾病因为一个法案的颁布，从而出现了一个罕见病药品市场，并且还影响了其他适应症药品的研发。
第三个挑战：罕见病政策的潜在问题
罕见病药品政策是社会文明、经济发展的必然产物，体现了医疗保险政策的公平性，不会因为一个群体很小，而放弃这个人群的治疗。但是，罕见病早期发展是比较艰难的，主要原因是患者群体比较小，制药企业很难赢利，没有企业愿意去研发。
1980年，美国加利福尼亚议会代表亨利·韦克斯曼在国会呼吁关注罕见病，但是并没有引起关注。真正的转变来自于演员杰克·克卢格曼很受欢迎的电视节目《法医昆西》，在这个节目中，克卢格曼讲述了他死于罕见病的弟弟的故事，引起美国民众的关注。1983年，罗纳德·里根总统签署《孤儿药法案》，鼓励制药企业研发罕见病用药，从而提高社会公平性。《嗜血制药》这本书提出了不同于以往的观点，它认为《孤儿药法案》成了制药企业利用罕见病保护药品价格的工具。
首先，罕见病政策是一个动态发展的过程，比如早期的艾滋病患者人群很小，相关用药曾经按罕见病用药申请。这样可以在定价的时候，找到一个相对高的锚点。截至2018年，罕见病用药治疗的年人均费用为9.85万美元，而非罕见病用药为5000美元。罕见病适应症获得了更高的定价。其次，有企业开发药品的策略是先开发罕见病，然后在此基础上开发普通适应症，或者开发很多罕见病适应症，这样也可以慢慢扩大患者人群，同时获得高价。根据文献，国际上多适症用药定价，一般在第四个适应症之后的药品价格会保持相对稳定。还有，罕见病对研发费用有优惠，也有企业在普通适应症基础上，开发罕见病适应症，来获得研发费用的优惠，降低研发成本。在上述研发策略作用下，罕见病药品市场也在发生巨大变化。
其一，从罕见病药品市场来看。2000年罕见病用药在全球市场仅占5%。但是，2015年以来，美国食品药品监督管理局每年批准的新药有50%是罕见病用药，并且市场销售规模已经达到了1000亿美元。2020年，在全球药品市场处方中罕见病已经占到20%。
其二，从制药企业研发罕见病用药数量来看。1973年至1983年《孤儿药法案》颁布为止，仅有3家制药企业使10种罕见病用药批准上市。1983年至2012年，200家制药企业研发了近250种罕见病用药。尤其在2012年之后，研发效率进一步提高，另外250种罕见病用药得到研制上市。
上述政策的好处，是实现了罕见病用药的公平性，同时也利于发现新的临床价值。弊端是创新药高价有了很好的理由。
最后，再次重申：太阳底下无新事，但是人也不可能两次踏入同一条河流。上述评论分析了中国和美国制药企业的共性问题，也涉及了一些不一样的问题。但是，值得注意的是这是我根据这本书的素材主观建构的故事，这种建构是片断的，甚至有可能是有偏见的。在这种建构过程中，不得不感叹这本书提供的档案、访谈等资料的强大，几乎可以解释美国制药企业各种事情的起源。因此，强烈大家边读这本书边思考自己关心的问题，建构自己的认识框架。大家也要特别注意，这本书作者确实写了一本特别优秀的著作，但是他也是带有偏见的。尤其是作者有可能药学知识结构不健全，他认为一个化合物多一个氧原子和不多氧原子区别不大。而事实上水多一个氧原子那是双氧水，完全不是一个物质。
杰拉尔德·波斯纳.嗜血制药.北京：中信出版社，2024.
