前言
随机对照试验（randomized control trial，RCT）被视为比较不同治疗方法的金标准，但针对某一疾病，对所有可用药物进行头对头的RCT往往不切实际。在缺乏头对头比较试验的情况下，间接治疗比较（Indirect treatment comparisons，ITC）就成为了指导治疗和报销决策的重要证据来源。ITC通过整合来自两个或更多随机对照试验的间接证据（通常有一个共同对照，如SoC或安慰剂），来评估两种或多种治疗方法的相对疗效。然而标准的ITC方法（如Bucher方法和网状meta分析）存在一定局限性。传统的ITC假设不同RCT的研究人群相似，且效应修饰因子的分布均衡，但在实际情况中，研究人群往往具有异质性，不同试验间效应修饰因子的分布也可能不均衡，这就可能导致标准ITC产生较大偏差。此外，研究人员通常只能获取自身试验的个体参与者数据（Individual participant data，IPD），而对于其他已发表试验，只能获取其汇总数据（Aggregate-level data，AgD）。AgD仅提供试验中患者特征的汇总统计信息（如均值和标准差）以及总体平均（或边际）治疗效果，无法像IPD那样提供丰富的个体层面信息。
为解决上述问题，研究人员开发了一系列工具，即人口调整间接比较（Population-adjusted indirect comparisonPAIC）。PAIC能够在无法获取竞品试验IPD的情况下，对不同治疗方法的比较效果进行估计，同时还能考虑到试验间协变量的不均衡性。PAIC主要有三种方法：匹配调整间接比较（matching-adjusted indirect comparison，MAIC）、模拟治疗比较（simulated treatment comparison，STC）和多水平网状meta回归（multilevel network meta-regression，ML - NMR）。其中，MAIC通过为IPD分配权重，使其与已发表AgD中各协变量的均值、标准差等汇总统计信息相匹配；STC则是对IPD拟合参数或半参数模型，再将模型外推到拥有AgD的竞品试验中；ML - NMR则是在联合似然中对IPD和AgD进行建模，并在证据网络中整合证据。在上述三种方法中，MAIC是最受欢迎也是目前应用最多的一种方法。
今天的文章基于 <Jiang Z, Cappelleri JC, Gamalo M, Chen Y, Thomas N, Chu H. A comprehensive review and shiny application on the matching-adjusted indirect comparison. Res Synth Methods. 2024;15(4):671-686.>,主要包括以下内容：
第二部分介绍无锚定（unanchored）和有锚定（anchored）两种间接比较的原理和背后假设， 第三部分介绍四种计算MAIC权重的方法， 第四部分介绍 SHINY-MAIC的使用， 最后是小结与讨论。
2. MAIC的两种类型概述
2.1 无锚定（unanchored）MAIC
2.1.1 无锚定MAIC原理
假设一个研究想要在两个独立的单臂试验A和B中比较两种干预措施A和B，而研究者仅拥有试验A的个体参与者数据（IPD）。对于试验A，将第个受试者的个协变量记为，相应的结局记为。那么干预措施A在试验A人群中的效果可以通过结局的平均值来计算：
这里符号表示治疗A在试验A人群中的效果。对于试验B，由于仅有汇总数据（AgD），将个协变量的样本均值记为，干预措施B在试验B人群中的平均结局记为，其估计标准误记为。此外，将试验B人群中协变量相应的样本标准差记为 。需要注意的是，MAIC只能调整试验A和B中重叠的协变量,当模型中未包含一些重要的预后变量或效应修饰因子时，MAIC方法的有效性可能会受到限制。
由于试验A和B的人群之间可能存在差异，直接比较两个平均结局和可能会产生较大偏差。相反，MAIC为IPD试验（试验A）中的每个受试者分配一个权重，且，以确保试验A的加权人群与试验B的人群均值（和标准差）一致。那么干预措施A在试验B人群中的效果可以通过加权结局来估计
为了匹配人群均值，权重需要满足条件，其中取值范围是从1到。连续协变量的标准差为：
然后使用来匹配试验B中观察到的标准差。这相当于添加一个新协变量，其值等于，并匹配目标值。干预措施A和B在试验B人群中的比较效果则为：其中是对应特定结果类型的链接函数（例如，二元结果的logit链接）。
2.1.2 无锚定MAIC的假设
Phillippo等人在NICE提交指南 (TSD 18) 中对有锚定和无锚定MAIC所需的假设进行了详细回顾。由于无锚定MAIC中没有共同对照，研究者须将干预措施A在试验A人群中的绝对结局外推到试验B人群中。为了实现这一目的，MAIC方法需要平衡所有可能影响干预措施A绝对结局的协变量（即预后变量和效应修饰因子）。其中预后变量指影响临床结局的因素，与干预措施无关，即影响绝对效应；效应修饰因子指改变治疗对临床结局影响的因素，即影响治疗相对效应。(Jansen JP, Trikalinos T, Cappelleri JC, Daw J, Andes S, Eldessouki R, Salanti G. Indirect treatment comparison/network meta-analysis study questionnaire to assess relevance and credibility to inform health care decision making: an ISPOR-AMCP-NPC Good Practice Task Force report. Value Health. 2014 Mar;17(2):157-73.)
无锚定MAIC需要所谓的绝对效应条件恒定性假设，该假设假定不同人群中绝对结局的差异可以完全由相应尺度上纳入的协变量的不平衡来解释。该假设要求MAIC方法在加权模型中纳入结局的所有预后变量和效应修饰因子。当并非所有预后变量和效应修饰因子都已知并被收集时，该假设则面临挑战性。因此，根据NICE提交指南，只有在无法进行有锚定MAIC（例如没有共同对照或只有单臂试验可用）时，才应考虑无锚定MAIC。
此外，MAIC对协变量之间的相关性有额外假设，由于研究者通常无法从试验B的汇总统计数据中得知协变量之间的相关矩阵，MAIC的有效性取决于一些无法检验的假设，即真实的结局模型是协变量的加性模型（结局不依赖于协变量之间的相关性），或者试验A和B中协变量的相关性相似。
2.2 有锚定（anchored）MAIC
2.2.1 有锚定MAIC的原理
当两个试验中有共同对照时，建议研究人员进行有锚定MAIC。有锚定MAIC的假设条件更弱，在实践中更合理。假设研究者想要比较在两个独立随机试验中研究的干预措施A和B，且这两个试验有一个共同对照C。将第一个试验命名为AC试验，研究者拥有该试验的IPD，将第二个试验命名为BC试验，仅拥有该试验的AgD。有锚定间接MAIC不是直接比较干预措施A和B的平均结局，而是比较干预措施A和B相对于共同干预C（即锚）的相对治疗效果。对于AC试验，将第个受试者的个协变量的随机变量记为，其中表示治疗分配，相应的结局记为。那么干预措施A相对于干预措施C在AC试验人群中的相对治疗效果为：
上述公式中是链接函数，对于BC试验，由于研究者只能获取汇总数据，将(K)个协变量的总体均值和标准差记为和。如果想分别匹配两个试验中的治疗组和对照组，需要组水平的汇总统计数据和 。BC试验人群中干预措施B相对于干预措施C的相对治疗效果由估计，其标准误为。这里，我们关注BC试验中的边际（或未调整）平均差异。因为即使试验BC报告了一些调整后的平均差异（例如分层风险差异），它很可能是通过一组与权重估计中包含的协变量不同的协变量进行调整的，这反过来会使比较变得不必要地复杂。
与无锚定MAIC的情况一样，由于AC试验和BC试验人群之间可能存在差异，我们不能简单地比较两个相对治疗效果和。对于有锚定MAIC，通常有两种匹配策略来平衡协变量。第一种方法是将AC试验中的所有受试者（作为一个单一总体）与BC试验的汇总统计数据进行匹配，而不考虑组特异性信息。第二种方法是分别匹配两个试验中的治疗组（干预A或B）和对照组（干预C）。也就是说，我们将AC试验中干预A组的人群特征与BC试验中干预B组受试者的汇总统计数据进行匹配，此外，还将AC试验中干预C组的人群特征与BC试验中干预C组受试者的汇总统计数据分别进行匹配。Petto等人基于一项比较有锚定MAIC不同加权方法的模拟研究得出结论，当匹配纳入所有效应修饰因子时，分别匹配组会导致更精确的估计（Remiro-Azócar A, Heath A, Baio G. Conflating marginal and conditional treatment effects: comments on “assessing the performance of population adjustment methods for anchored indirect comparisons: a simulation study”. Stat Med. 2021; 40(11): 2753-2758.）。然而Remiro - Azocar等人认为，分别匹配组可能会由于随机化而扭曲治疗组A和C之间在未考虑的协变量上的平衡（Remiro-Azócar A, Heath A, Baio G. Methods for population adjustment with limited access to individual patient data: a review and simulation study. Res Synth Methods. 2021; 12(6): 750-775.）。
通过估计的平衡权重（且），可以估计干预措施A相对于干预措施c在BC试验中的加权相对治疗效果为：
然后A和B之间的间接比较计算为。
2.2.2 有锚定MAIC的假设
因为两个试验中都存在共同对照C组，所以与无锚定MAIC相比，有锚定MAIC需要更弱的假设。具体来说，有锚定MAIC外推的是相对治疗效果（即干预措施A相对于干预措施C的效果），而不是绝对治疗效果（即干预措施A的结局）。因此，研究者只需要平衡那些可以改变干预措施A相对于干预措施c的相对治疗效果的协变量，即所谓的效应修饰因子（或可以影响相对治疗效果的基线协变量）。与无锚定MAIC一样，有锚定MAIC还要求BC试验中协变量之间的相关性要么对结局没有影响，要么与AC试验中相应的相关性相似。
3. MAIC权重估计方法
无论是哪种类型的MAIC，都需要加权来平衡两组干预措施的基线特征，因此权重的计算是MAIC方法的核心，这部分总结了4种MAIC中计算权重的方法。
3.1 适用于无锚定和有锚定MAIC的方法
3.1.1 矩估计法(method of moment)
Signorovitch等人提出了最初的MAIC方法，即通过矩估计法来估计权重（Signorovitch JE, Sikirica V, Erder MH, et al. Matching-adjusted indirect comparisons: a new tool for timely comparative effectiveness research. Value Health. 2012;15(6):940-947. ）。通过对试验分配的倾向得分（即受试者被分配到试验A相对于试验B的概率）进行建模，公式如下：
其中，是表示参与者被分配到的治疗组的指示变量，试验A中参与者的权重计算方式与倾向得分比的倒数成比例：
， 且需满足，这是治疗或试验分配优势比权重的倒数。 由于研究者没有试验B中参与者的IPD，所以不能直接用于最大似然法估计倾向得分模型中的参数和。Signorovitch 通过矩估计法来估计权重： ，且满足，因此：其中。为了估计，只需要解以下方程：
，对于这里是试验A中受试者的观测协变量。注意，这里我们有个方程，对应个参数。因此，除非协变量矩阵存在多重共线性(导致某些方程冗余)，否则参数应该存在唯一解。为了简化计算，定义中心化协变量，其中是AgD研究（即试验B）中协变量的均值。那么方程的右边变为零：因为分母始终为正，所以上述方程等价于：
注意，左边是函数的导数。因此，求解这个方程等价于最小化目标函数，该过程可以通过R语言中的优化函数轻松实现。
对于矩估计法，它估计的是系数而不是直接估计权重，但仍然隐含了倾向得分模型的假设。由于向量的长度等于方程的数量，如果解存在，那么的解将是唯一的。还需要注意的是，当所有协变量或时，解可能不存在，这表明两个总体的重叠度极差，在这种情况下总体加权将毫无用处。
3.1.2 最大化有效样本量(maximizing the ESS)
Jackson等人提出了另一种加权方法,该方法方法直接为试验A中的每个参与者估计权重（Jackson D, Rhodes K, Ouwens M. Alternative weighting schemes when performing matching-adjusted indirect comparisons. Res Synth Methods. 2021;12(3):333-346. doi:10.1002/jrsm.1466），使得：
（1）权重能够平衡两个试验的协变量分布，即，对于； （2）相同的权重是非负的且总和为1； （3）相同的权重能给出最大的有效样本量，有效样本量定义为。
因此，权重(w)可以通过以下优化问题求解：
约束条件为:
，且对所有成立。由于在标准方法中，IPD试验中不允许为患者分配负权重，所以最后一个约束条件要求所有权重都大于或等于0。注意，这里直接从受特定条件约束的优化问题中求解权重。有个未知变量，但只有个约束方程，这为可行权重留下了个自由度。该方法从所有可行权重（即满足个方程的非负权重）中选择具有最大有效样本量的权重。
上述优化问题可以转化为Zubizarreta提出的标准优化问题，并可以通过R函数求解。Jackson等人通过只有一个协变量的场景的分析结果表明权重是协变量的线性组合，这与通过矩估计法得到的MAIC权重（协变量的指数化线性组合）有很大不同。这些研究人员还指出，当两个试验的总体相似时（使得权重更接近常数权重），通过矩估计法得到的MAIC与具有最大有效样本量的MAIC相近。
3.1.3 校准估计(calibration estimation)
校准估计（calibration estimation）是调查抽样中广泛使用的一种方法，旨在调整抽样变量以匹配某些目标总体特征，该方法最早由Deville和Sarndal提出，他们将校准估计定义为一种最小化估计权重与某些基本调查权重（例如均匀权重）之间距离的过程 (Deville, Jean-Claude, and Carl-Erik Särndal. 1992. Calibration Estimators in Survey Sampling. Journal of the American Statistical Association 87 (418): 376–82.)。换句话说，校准估计选择能够匹配目标均值（和标准差）同时最小化其变异性的权重。当研究人员对某些协变量有期望的总体均值（和标准差）时，通常会使用这种方法，这与PAIC中的情况完全相同。更具体地说，校准估计通过求解以下优化问题来确定权重：
约束条件为：
，且对所有(i)成立。 其中是权重与均匀权重之间距离的某种度量。距离越小，权重的变异性越小，使权重更有效。定义权重变异性度量的方式有很多种，从而产生不同类型的校准估计权重。几种典型的距离度量的选择包括熵距离:二次距离:和绝对距离:3.1.4 通过矩估计法和最大化有效样本量计算的MAIC权重是校准估计的特殊情况
最近的研究人员指出了校准估计与最初通过矩估计法得到的MAIC以及具有最大有效样本量的MAIC方法之间的联系：
通过矩估计法得到的MAIC等同于使用熵距离的校准估计 具有最大有效样本量的MAIC等同于使用二次距离的校准估计
简要阐述Philippo等人对通过矩估计法得到的MAIC的推导，以及Wang对具有最大有效样本量的MAIC的推导，对于使用熵距离的校准估计，优化问题是：
约束条件为:
，且对所有成立。Hainmueller使用拉格朗日乘数提出了一种无任何约束的对偶优化方法，即由于对数是单调函数，Philippo等人指出最小化这个目标函数等同于最小化通过矩估计法得到的MAIC中的。对于使用二次距离的校准估计，注意二次距离可以分解为：
因为它是的单调递增函数，所以使用二次距离的校准估计寻找的权重是
，约束条件为和，这等同于具有最大有效样本量的MAIC方法，因为3.2 仅适用于有锚定MAIC的方法
3.2.1 两阶段MAIC法(two-stage MAIC)
对于有锚定MAIC，Remiro - Azocar提出了一种两阶段MAIC方法，这是对矩估计法MAIC的扩展（Remiro-Azócar A. Two-stage matching-adjusted indirect comparison . BMC Med Res Methodol. 2022 Nov 1;22(1):280）。两阶段MAIC方法采用两个参数模型：
用于估计具有个体参与者数据（IPD）的研究中的治疗分配机制， 用于估计两项研究之间的试验分配机制。
这些模型分别产生IPD内的治疗分配逆概率权重和跨试验的试验分配优势比权重。将这两个权重结合起来生成最终的权重，以平衡治疗组之间和跨试验的协变量。具体来说，第一阶段为IPD研究（AC试验）中的治疗分配机制拟合倾向得分模型：
其中是受试者被分配到干预A相对于共同对照的概率。第二阶段是计算平衡AC试验和BC试验之间协变量的权重，这可以通过矩估计法、最大化有效样本量法或校准估计法来实现。然后，最终权重可以通过以下公式计算：
上述公式是第二阶段估计的受试者的权重，是受试者的治疗分配指示变量（如果受试者在A组，；如果受试者在组，），是第一阶段预测的受试者的倾向得分。有了最终权重，可以按照3.1节中的方法直接进行间接比较。
基于一项模拟研究，Remiro - Azocar等人报告称，两阶段MAIC方法相对于标准MAIC提高了精度和效率，特别是在IPD试验样本量较小的情况下。然而当试验目标总体之间的重叠度较差且权重极端性较高时，其有效性会降低。
3.3 统计推断
一旦估计出比较效果，为了进行统计推断，研究通常需要估计的不确定性。目前有两种方法来估计的不确定性：非参数自举法（nonparametric bootstrap ）和稳健三明治估计（robust sandwich estimator）。Signorovitch等人建议使用稳健三明治估计来估计不确定性，该方法考虑到权重是估计而不是固定值这一事实。然而三明治估计依赖于大样本性质，当有效样本量较小时，可能会低估MAIC估计量的变异性。
非参数自举法是对试验A中的IPD进行有放回抽样，并计算第次自助迭代的治疗效果，其中。然后，的不确定性可以通过自助样本的标准差或自助样本的百分位数（例如2.5%和97.5%分位数）来估计。然而，使用自举法也存在一些挑战，如果两个总体之间的重叠度较差，对IPD进行重新抽样可能会导致一些受试者的权重极高，从而夸大估计方差。因此该研究不建议将非参数自助法作为默认方法。
4 .网页工具:SHINY-MAIC
Shiny_MAIC工具介绍
Shiny_MAIC(https://ziren.shinyapps.io/Shiny_MAIC/)是一款用R语言开发的Shiny应用程序，旨在为研究人员提供便捷的MAIC分析工具，无需专业的R编程知识即可使用。该应用涵盖多种MAIC方法，具备灵活的选项设置，并能对结果进行可视化展示。与支持MAIC矩方法的R包“maic”相比，Shiny_MAIC可以实现四种不同的MAIC方法：（1）矩方法的MAIC（等同于具有熵距离的校准估计）；（2）最大ESS的MAIC（等同于具有二次距离的校准估计）；（3）两阶段MAIC；以及（4）Bucher方法，使用对所有受试者相同的权重。
数据上传：用户需上传两项试验的数据，即第一项试验的个体参与者数据（IPD）和第二项试验的汇总数据（AgD）。IPD通过CSV文件上传，文件应包含协变量、结局变量以及（仅在有锚定MAIC时）治疗指示变量，且对变量名无限制。上传IPD后，应用会自动生成其变量的摘要统计信息，此时用户需在摘要表中选择结局变量、其类型、治疗指示变量（有锚定MAIC时），以及指定仅匹配均值、匹配均值和标准差，或不使用的变量。用户既可以手动输入AgD的目标均值和标准差，也可以通过CSV文件上传。 分析设置：在“Result”页面，用户可选择有锚定或无锚定MAIC，无锚定MAIC有Bucher方法、矩估计法MAIC和最大有效样本量（ESS）MAIC等方法；有锚定MAIC除上述方法外，还可选两阶段MAIC方法。统计推断方面，用户可在非参数自举法和稳健三明治估计中选择其一，同时还能对权重进行截断处理，以降低极端权重的影响，但需注意截断可能引入偏差，应谨慎选择截断阈值。
第一个窗口呈现不同MAIC方法的间接比较结果汇总表，包括估计的比较效果、标准误差、95%置信区间和估计的ESS。
第二个窗口展示各方法估计权重的直方图。
第三个窗口以y轴表示权重顺序，x轴表示权重值，可视化估计权重，其中红色虚线代表Bucher方法的平均权重，该图可视为估计权重的经验累积分布函数。
第四个窗口展示各估计权重的分段比较图。用户还能通过散点图和计算的相关值研究不同方法估计权重间的关系
最后一个窗口展示各方法加权后协变量的均值和标准差。此外，用户可将所有表格和图表下载为.zip文件。
2. 应用示例：
该示例源于Jackson等人的研究（Jackson D, Rhodes K, Ouwens M. Alternative weighting schemes when performing matching-adjusted indirect comparisons. Res Synth Methods. 2021;12(3):333-346.），数据模拟基于NICE DSU技术支持文件18中的方法。设定AC试验有500名患者，BC试验有300名患者。患者年龄在AC试验中均匀分布于45 - 75岁，在BC试验中均匀分布于45 - 55岁；AC试验中女性比例为0.64，BC试验中为0.8。两个试验中干预组（A和B）与共享对照组（C）的患者均各占一半。研究的结局是一个二元变量，其概率由一个多元 logistic 回归方程计算：，其中，是接受干预的患者疾病复发的概率，是的指示函数， = -2.1， = -2.5。从模型可知，年龄是效应修饰因子，性别是预后变量。
按照NICE指南，仅选择对年龄变量的均值和标准差进行调整。在Shiny - MAIC中上传数据后，将年龄变量的“match_type”设置为“mean & sd”，性别变量设置为“none”，然后进入“Result”页面进行MAIC方法的相关设置。由于该示例存在共同对照组C，所以选择有锚定MAIC，并使用稳健三明治估计。
比较效果估计：
在不进行权重截断的情况下，查看四种MAIC方法的结果，结果显示，三种MAIC方法（MAIC矩估计法、最大ESS的MAIC、两阶段MAIC）产生了相似的结果，而未调整的Bucher方法在间接比较对数优势比时似乎引入了偏差。MAIC矩估计法和两阶段MAIC的结果在小数点后两位几乎相同，这可能是由于随机分配和不同年龄组治疗的完美平衡。最大ESS的MAIC的有效样本量（ESS）相对其他两种MAIC方法略大，但在该示例中三种方法的整体结果相似。
权重分析：
在“Weights Distribution”窗口中，大多数MAIC权重接近零，其他权重在0到0.007之间均匀分布。
“Weights Check”窗口展示了不同权重的经验累积分布函数（CDF），为了可视化，图中的权重均调整为平均值为1。由于没有明显的极端权重或异常值，所以未对权重进行截断处理，但用户若识别到异常值，可进行敏感性分析来截断权重。“Weights Comparison”窗口通过散点图和计算的相关值展示了不同MAIC方法估计权重之间的关系，结果表明不同方法估计的权重高度相关。
协变量平衡检查：在“Appendix”面板中，用户可以查看加权IPD样本的汇总统计信息。通常情况下，加权后的均值（若适用，还有标准差）会与目标AgD均值（若适用，还有标准差）保持一致，但在存在多重共线性时，可能会出现不平衡的情况。在该示例中，年龄变量的加权均值和标准差在不同MAIC方法下均与目标值相符。
小结与讨论
该论文全面回顾了不同MAIC方法，涵盖了理论推导、隐含假设以及与调查抽样中校准估计的联系等方面。另外，该研究团队开发了用户友好的R-Shiny应用程序Shiny - MAIC，使研究人员无需精通R编程，即可运用不同的MAIC方法。通过提供详细的使用指南和示例，帮助研究人员在多种干预方案的卫生技术评估（HTA）背景下，更便捷地做出决策。该应用提供多种MAIC方法、有锚定和无锚定选项、灵活的协变量匹配类型选择以及方差估计器选项。
方法验证方面：尽管Shiny - MAIC提供了多种可视化图表来检查估计权重，但无法揭示MAIC方法验证的一些关键方面，如总体的重叠情况以及未测量的效应修饰因子的有效性。因此，研究人员在解释MAIC结果之前，需要行检查这些隐含假设的有效性。 数据隐私方面：Shiny - MAIC面临数据隐私政策的挑战。在实际应用中，由于数据安全的考虑用户可能不被允许将私人IPD上传到网上，虽然该应用不会保存IPD文件，但仍存在隐私风险。为解决这一问题，该应用提供了根据设置自动生成的代码，用户可以用自己的数据替换示例数据来获取MAIC结果；或者在获取Shiny - MAIC源代码的情况下，在本地网络运行应用程序以避免数据泄露。
