中山大学阳新明团队: 发现肿瘤耐药性潜在治疗靶点 XIAP 有效抑制剂

学术   科学   2024-07-04 12:55   北京  

研究背景

肿瘤耐药是临床上治愈癌症所面临的重大挑战之一。

XIAP 作为凋亡蛋白抑制剂 (IAP) 家族的一员,通过其杆状病毒 IAP 重复结构域 (BIR) 抑制细胞凋亡。既往的研究已在多种类型的肿瘤中观察到 XIAP 的上调,并且与化疗药物诱导的细胞凋亡耐药性相关。XIAP 的表达与肿瘤的进展、复发及预后密切相关。

因此,XIAP 作为一种潜在的治疗靶点引起了广泛关注。然而,迄今为止还没有可供临床使用的 XIAP 抑制剂。

文章简介

近日,中山大学阳新明课题组李啸峰课题组香港大学孙红哲课题组合作发现,临床上使用的药物三氧化二砷 (As2O3,ATO) 可以在不同类型的肿瘤细胞中诱导 XIAP 的降解。

机制研究表明,As 通过攻击 BIR 结构域的半胱氨酸残基,直接与 XIAP 结合,导致该蛋白释放锌离子。As-XIAP 结合抑制了 BIR 结构域的抗凋亡功能,促进 XIAP 的泛素化降解,重新激活了肿瘤细胞凋亡通路。具体机制示意图如图 1 所示。
  • 图 1. ATO 通过靶向 XIAP 克服肿瘤耐药的机制
这项研究的结果证明,ATO 是一种有效的 XIAP 抑制剂。接下来,研究者进一步评估 ATO 在克服肿瘤细胞耐药方面的潜力。顺铂是一种广泛应用于临床的抗肿瘤化疗药物,通过诱导 DNA 损伤来引发细胞凋亡以治疗多种晚期癌症;然而,顺铂耐药性一直是临床上治疗癌症的一大挑战。因此,研究者构建并表征了对顺铂耐药的 Hep 3B 肝癌细胞株(H3B-R)。实验首先对 ATO、顺铂及其它们的联合用药在 H3B 与 H3B-R 细胞系中进行了药物反应分析,结果表明 ATO 可以显著增加顺铂对于获得性耐顺铂细胞 H3B-R 的毒性作用。具体结果见表 1。

  • 表 1. 获得性耐顺铂肿瘤细胞的药物反应 (IC50, μM)
与药物反应分析结果一致,研究者通过实验证实 H3B-R 细胞的 XIAP mRNA 水平约为 H3B 细胞的 2 倍,并且 H3B-R 细胞的 XIAP 蛋白水平也显著高于H3B细胞。然而,通过 ATO 的处理,可以观察到 H3B-R 细胞中 XIAP 水平的剂量依赖和时间依赖性下降。这些结果表明。ATO 在改善肿瘤细胞获得性耐药的作用方面具有很高的潜力。如图 2 所示。
  • 图 2. ATO 通过靶向 XIAP 增加顺铂对于耐顺铂肿瘤细胞株的毒性
更重要的是,研究者进一步使用患者来源的原代结肠癌类器官,验证了 ATO 在克服肿瘤顺铂耐药的能力。与仅使用顺铂治疗的组别相比,As 与顺铂联合用药导致肿瘤类器官的形成明显受损。这些发现强调了在临床实践中使用 ATO 靶向 XIAP 来治疗肿瘤耐药的吸引力,具体结果如图 3 所示。


  • 图 3. As 增加顺铂对于原代结肠癌类器官的毒性

该成果以“Clinically used drug arsenic trioxide targets XIAP and overcomes apoptosis resistance in an organoid-based preclinical cancer model“(《基于临床前类器官肿瘤模型探讨三氧化二砷(ATO)靶向 XIAP 克服肿瘤耐药的机制》)为题,发表在英国皇家化学会期刊 Chemical Science 上,并入选为期刊封面文章


论文信息

  • Clinically used drug arsenic trioxide targets XIAP and overcomes apoptosis resistance in an organoid-based preclinical cancer model
    Liwa Shi#, Jing Lu#, Xin Xia#, Xue Liu, Hongyan Li, Xinghua Li, Jun Zhu, Xiaofeng Li*, Hongzhe Sun*, Xinming Yang*阳新明,中山大学)
    Chem. Sci., 2024, 15, 8311-8322
    https://doi.org
    /10.1039/D4SC01294A

作者简介

石莉娃 硕士研究生
中山大学

本文共一作者,中山大学硕士研究生。2021 年进入中山大学阳新明老师课题组。主要研究方向为金属药物的作用机理研究。







路静 博士研究生
中山大学

本文共一作者,中山大学博士研究生。2020 年进入中山大学李啸峰老师课题组。主要研究方向为金属离子在肿瘤中的作用及其机制研究。







夏欣 硕士研究生
中山大学

本文共一作者,中山大学硕士研究生。2022 年进入中山大学阳新明老师课题组。主要研究方向为新型金属药物的合成及其作用机制研究。







李啸峰 主任医师
中山大学

本文共同通讯作者,中大五院内科主任、消化内科主任、主任医师、医学博士、博士生导师。现任中华医学会消化分会消化流行病协作组委员、中国中西医结合学会微生态专委会常委、广东省药学会消化专委会副主委、广东省医学会消化内镜分会委员、广东省医学会肝病分会酒精肝学组委员、珠海市医学会消化及消化内镜分会主委、珠海市中西医结合学会消化分会主委等。长期从事内科学的临床、教学及科研工作。







孙红哲 教授
香港大学

本文共同通讯作者,孙红哲,香港大学叶志成范港喜基金教授(生物无机化学)及化学系讲座教授。研究重点包括金属蛋白质组学、药物化学(抗菌剂的发现)和生物化学。在克服对超级细菌的抗菌素耐药性、开发抗冠状病毒药物和金属生物学等领域发表了一系列广受认可的工作。







阳新明 副研究员
中山大学
本文通讯作者,硕士生导师,本文共同通讯作者。主要研究宿主与细菌之间的互作,特别关注金属离子在其中的作用。研究领域主要包括:(1)细菌病原体如何操纵宿主的固有免疫信号通路;(2)在感染过程中宿主细胞如何利用金属离子调节免疫信号。希望揭示金属介导的免疫信号传导的机制,利用这些新知识开发新的疾病治疗方法(感染疾病,自身免疫疾病,癌症等)。在 PNAS、PLOS Biology、Chemical Science、Joural of Biological Chemistry、Nature Machine Intelligence、Metallomics、 ACS sensors、Journal of Biological Inorganic Chemistry 等国际知名杂志发表多篇学术论文。
  • 更多详情请见课题组主页:
    https://yanglab.mysxl.cn/

期刊介绍

Home to exceptional research and thought-provoking ideas. Open and free, for authors and readers.

rsc.li/chemical-science

Chem. Sci.

2-年影响因子*7.6
5-年影响因子*8.0
JCR 分区*Q1 化学-综合
CiteScore 分14.4
中位一审周期34 


Chemical Science 是涵盖化学科学各领域的跨学科综合性期刊,也是英国皇家化学会的旗舰期刊。所发表的论文不仅要在相应的领域内具有重大意义,而且还应能引起化学科学其它领域的读者的广泛兴趣。所发表的论文应包含重大进展、概念上的创新与进步或者是对领域发展的真知灼见。发文范围包括但不限于有机化学、无机化学、物理化学、材料科学、纳米科学、催化、化学生物学、分析化学、超分子化学、理论化学、计算化学、绿色化学、能源与环境化学等。作为一本钻石开放获取的期刊,读者可以免费获取所发表论文的全文,同时从该刊的论文版面费由英国皇家化学会承担,论文作者无需付费。

Editor-in-Chief
  • Andrew Cooper
    🇬🇧 利物浦大学

Associate editors

  • Vincent Artero
    🇫🇷 格勒诺布尔阿尔卑斯大学/法国原子能和替代能源委员会

  • Luis M. Campos
    🇺🇸 哥伦比亚大学

  • Lin Chen
    🇺🇸 西北大学

  • Graeme Day
    🇬🇧 南安普敦大学

  • Mircea Dincă
    🇺🇸 麻省理工学院

  • François Gabbaï
    🇺🇸 得克萨斯农工大学

  • Subi George
    🇮🇳 贾瓦哈拉尔·尼赫鲁高级科学研究中心

  • Ryan Gilmour
    🇩🇪 明斯特大学

  • Stephen Goldup
    🇬🇧 伯明翰大学

  • Jinlong Gong (巩金龙)
    🇨🇳 天津大学

  • Zaiping Guo (郭再萍)
    🇦🇺 阿德莱德大学

  • Christian Hackenberger
    🇩🇪 德国莱布尼茨分子药理学研究所

  • Malika Jeffries-EL
    🇺🇸 波士顿大学

  • Ning Jiao (焦宁)
    🇨🇳 北京大学

  • Tanja Junkers
    🇦🇺 莫纳什大学

  • Hemamala Karunadasa
    🇺🇸 斯坦福大学

  • Maja Köhn
    🇩🇪 弗莱堡大学

  • Yi-Tao Long (龙亿涛)
    🇨🇳 南京大学

  • James K McCusker
    🇺🇸 密歇根州立大学

  • Thomas J Meade
    🇺🇸 西北大学

  • Paolo Melchiorre
    🇮🇹 博洛尼亚大学

  • Gabriel Merino
    🇲🇽 墨西哥国家理工学院科研和高级研究中心

  • Hannah Shafaat
    🇺🇸 加州大学洛杉矶分校

  • Dmitri Talapin
    🇺🇸 芝加哥大学

  • Toshiharu Teranishi
    🇯🇵 京都大学

  • Andrei Yudin
    🇨🇦 多伦多大学

* 2023 Journal Citation Reports (Clarivate, 2024)

 CiteScore 2023 by Elsevier

 中位数,仅统计进入同行评审阶段的稿件








欢迎联系我们发布论文报道
📧 RSCChina@rsc.org

点击下方「阅读原文」查看

↓↓↓

RSC英国皇家化学会
英国皇家化学会,是全球领先的化学学术团体,致力于推动化学科学的卓越发展。推送最新的国际化学新闻,分享顶尖的化学科研成果及丰富的化学学术活动。
 最新文章