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赵茜雅，李俊琴，李新华
[关键词] 银屑病；犬尿氨酸途径；色氨酸代谢；吲哚胺-2,3-双加氧酶；免疫
[作者单位] 1. 山西医科大学附属第九临床医学院，山西 太原 030009；2. 山西医科大学附属太原市中心医院皮肤科&免疫性皮肤病干细胞重点实验室，山西 太原 030009
[通信作者]李新华，E-mail：tylixinhua@sina.com
[引用本文] 赵茜雅,李俊琴,李新华.犬尿氨酸途径:银屑病治疗潜在的新靶点[J].中国皮肤性病学杂志,2024,38(9):951-956.
[DOI] 10.13735/j.cjdv.1001-7089.202403018
目前，银屑病的病因和发病机制尚不明确，因此缺乏有效的治疗方法，也无法最终治愈。过度激活的适应性免疫系统被认为是银屑病发病机制的核心。此外，遗传、环境和行为因素等是银屑病发病的危险因素，其中遗传因素影响最大。本文就犬尿氨酸途径在银屑病发病中的可能作用和机制进行综述，旨在探讨银屑病与犬尿氨酸途径之间的相关性。由于该方向目前尚未得到广泛研究，相关工作有望为银屑病的治疗提供新思路。1 犬尿氨酸途径概述
色氨酸(Trp)是人体所需的一种必需氨基酸，由饮食中摄入的蛋白质提供，其作用除了组成人体内蛋白质外，也是血清素和烟酸前体的来源。色氨酸及其代谢物在多种生物学过程中通发挥着重要的生理作用，涉及细胞生长和维持机体代谢平衡等。色氨酸代谢途径主要有3种，其中约95%的色氨酸经过犬尿氨酸代谢途径被分解，生成犬尿氨酸及其衍生物，这些产物在免疫反应和神经传递中产生不同的生物学活性，剩余约5%的色氨酸可通过5-羟色胺和色胺的代谢途径分别生成褪黑素和吲哚衍生物。
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图1 色氨酸代谢的犬尿氨酸途径
2 银屑病中的犬尿氨酸途径
犬尿氨酸酶（KYNU）是色氨酸代谢途径中的关键酶。研究证实，与正常皮肤相比，KYNU在银屑病患者或动物模型的皮肤样品中显著上调，这为区分病变和非病变皮肤提供了可靠指标。此外，KYNU的3'-非翻译区含有皮肤特异性miR-203a的保守靶位点，在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮肤炎症的发展过程中，miR-203a的过表达可导致KYNU的抑制，能显著减少角质形成细胞中银屑病相关炎症因子的产生。研究进一步表明，KYNU的敲除可显著抑制炎性细胞因子的产生，KYNU抑制剂可以减轻银屑病小鼠的病理表型。最后，KYNU可能是银屑病及其共病的潜在关键基因，包括溃疡性结肠炎和代谢综合征。
研究指出，银屑病皮损中吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO1）的mRNA和蛋白水平升高。IDO1是免疫负调控因子，可激活mTOR通路，抑制调节性T细胞（Treg）增殖，并抑制Th1和Th17介导的反应，有一定的抗炎作用。然而，有研究表明IDO1基因缺失不影响银屑病小鼠模型中皮肤病变的发展。此外，银屑病患者的免疫细胞在应对与疾病严重程度相关的炎症时，可能无法正常地调节IDO1的表达或功能。研究还发现，治疗银屑病的药物阿普斯特和富马酸酯能够抑制IDO1表达和酶活性，通过调节促炎介质来促进药物的临床疗效。IDO2作为IDO1的同工酶，是目前为止最晚被发现的一种色氨酸代谢限速酶，在树突状细胞和单核细胞中表达。研究发现，IDO2基因敲除的银屑病小鼠的皮肤炎症明显比野生型小鼠更严重，可能的机制是IDO2通过降低IL-17的表达来抑制银屑病的皮肤炎症。另外，银屑病皮肤中色氨酸2，3-双加氧酶（TDO）的表达也有所增加。与IDO1具有相似的酶功能，TDO也可以抑制炎症和维持免疫平衡，并且可以抑制某些细菌、寄生虫和病毒。2.2 犬尿氨酸途径中的代谢产物在银屑病中的作用
犬尿氨酸途径信号传递的主要受体是芳香烃受体（AhR），其在调节皮肤免疫反应、维持皮肤屏障和应对紫外线等环境因素中发挥重要作用。在银屑病患者及小鼠银屑病模型中，Th17细胞都高表达AhR，在银屑病患者皮损处的角质形成细胞中也检测到了AhR的过度表达。犬尿氨酸的代谢产物激活AhR可能导致促炎因子增加，进而引发皮肤增生和银屑病皮损。研究表明，关键代谢产物犬尿氨酸（Kyn）能诱导FoxP3的表达，而FoxP3对Treg细胞的分化和功能至关重要。此外，Kyn还可以通过抑制视黄酸受体相关孤儿受体-γt（RORγt），进而促进Th17细胞的分化。据了解，Kyn可诱导多种免疫调节基因的表达，如TGF-β1、PD-1和PD-L1。已知PD-1及其配体PD-L1之间的相互作用影响FoxP3的稳定性和功能，进而调节Treg分化。因此，通过调整Kyn以平衡Tregs/Th17细胞比例可能成为治疗银屑病的新方法。另一代谢产物犬尿喹啉酸（KYNA）可通过抑制G蛋白偶联受体35并下调腺苷酸环化酶（AC）和环磷酸腺苷（cAMP），在调节DC和Th17细胞IL-23和IL-17的表达中起重要作用。研究还发现，KYNA在很大程度上具有抗炎作用，因为它能够抑制CD4+T细胞向Th17表型分化，并抑制单核细胞释放TNF-α、IL-4以及IL-23。研究还发现，银屑病患者皮损中的喹啉酸（QA）水平较低，与疾病严重程度呈负相关。QA通过AhR依赖途径减轻皮肤炎症，抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎性小体的活化。此外，QA被发现可以刺激角质形成细胞炎症基因表达。据报道，3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA）可抑制Th1、CD8+T细胞和自然杀伤细胞的增殖和炎症细胞因子的产生，这些作用与后来在几种炎症性疾病中发现的3-HAA水平大幅降低相一致。3-HAA具有增强TGF-β活性的作用，同时也能够稳定表达IDO1的CD8+效应T细胞。犬尿氨酸途径的终末产物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）可能减弱轻中度银屑病患者CD4+T细胞的Th1和Th17免疫反应性。最后，由真皮髓样细胞产生的晚期色氨酸代谢物可能对皮肤神经产生影响，导致银屑病相关的瘙痒症状。
3 靶向犬尿氨酸代谢途径的治疗
近年来，对色氨酸代谢在神经变性、自身免疫性疾病和癌症等多种疾病中的关键作用的认识迅速增长，揭示了一些有希望的治疗靶点。靶向犬尿氨酸代谢途径的治疗策略主要包括针对IDO1、TDO的抑制剂以及Kyn类似物等。IDO1抑制剂黄连碱通过改善银屑病的严重程度和相关的心理共病可能成为治疗银屑病的候选药物。曲尼司特是一种AhR激动性的邻氨基苯甲酸（AA）衍生物，研究人员发现其对银屑病中的细胞因子和血管生成因子有很强的抑制作用，可能有希望成为治疗银屑病的选择。硼替佐米是一种被批准用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，其在临床前动物模型中显示出防止IDO1降解的依赖性作用。IDO1-Gal 3（半乳糖凝集素-3，一种碳水化合物结合蛋白）作为新型抗炎蛋白治疗剂，局部注射可在小鼠银屑病模型中缓解炎症并改善皮损，但不会全面抑制免疫功能。基于笔者整理的数据，色氨酸代谢通过犬尿氨酸途径对免疫功能至关重要，并且已初步与银屑病的发生发展建立了联系，然而国内相关研究较少。银屑病的发病机制广泛而未知，因此它仍然是一个巨大的挑战，研究人员正在不断寻找更新、更有效的治疗方法。犬尿氨酸途径是一个新课题，针对其中酶和代谢产物在银屑病发病机制中的作用值得进一步深入研究。犬尿氨酸途径是一个较有前景的研究领域，有可能为未来银屑病及其治疗提供新的思路。*订阅杂志请关注《中国皮肤性病学杂志》《皮肤科学通报》官方微信
编辑/排版 孙莉婷 王婉芬
审核 郑雯
