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炎症性肠病（IBD）是一类自身免疫疾病，临床特征表现为肠道慢性炎症，身患此病，患者会出现严重腹痛、直肠出血、腹泻和体重减轻等等。据统计，全球约有超过 680 万人患有炎症性肠病，这种疾病可以影响任何年龄段的人群。调节细胞因子活性可以有效控制炎症性肠病，不过传统治疗方法大部分是免疫抑制剂或仅针对特定细胞因子，会引发副作用。近日，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究人员设计了一种新型生物混合微型机器人——藻类 -MΦNP- 机器人（algae-MΦNP-robot）并将其封装在胶囊中递送到结肠部位，进入目标部位后，该微型机器人通过主动中和结肠中的细胞因子水平治疗 IBD。试验结果显示，这种试验性候选疗法在小鼠身上表现良好，显著减轻了 IBD 症状，促进了受损结肠组织的愈合，且并未引起毒副作用。（来源：Science Robotics）
该研究已发表在 Science Robotics 上。论文的通讯作者 Liangfang Zhang（张良方） 是 UCSD 纳米工程系 Joan and Irwin Jacobs 校长教授兼主任，重点研究方向是开发先进的仿生纳米技术并利用这些技术研究和解决与疾病相关的复杂生物问题，包括克服传染病和癌症治疗中的障碍等等；另一名通讯作者 Joseph Wang 是 UCSD 的 SAIC 特聘教授兼纳米工程系主任，他的研究方向包括纳米生物技术、纳米生物电子学、纳米医学、DNA 和蛋白质诊断等。炎症性肠病的发病机制目前尚未完全阐明，通常认为当巨噬细胞过度激活时，会产生过量的炎症致病蛋白即促炎细胞因子，比方说肿瘤坏死因子 -⍺（INF-⍺）和白细胞介素 -6（IL-6）。这些细胞因子反过来又会与巨噬细胞上的受体结合，并触发巨噬细胞产生更多细胞因子，产生炎症循环，导致 IBD 症状。细胞因子已被确认为引发炎症性肠病的一个关键因素。在最新的研究中，该团队提出了一种控制这些促炎细胞因子以治疗 IBD 的方法，他们设计了一种生物混合的仿生机器人系统，称之为“藻类 -MΦNP- 机器人”，该微型机器人旨在通过主动中和结肠中的细胞因子治疗 IBD。图 | 微型机器人中和促炎细胞因子以治疗炎症性肠病结肠（来源：上述论文）根据官方新闻稿的描述，这种动态微型机器人由抗炎纳米颗粒组成，纳米颗粒通过化学方式附着在藻类细胞上。这些纳米颗粒由可生物降解的聚合物制成，通过仿生设计，表面覆盖有巨噬细胞膜。利用巨噬细胞覆盖微型机器人可以让它们充当诱饵，这些诱饵会自然结合促炎细胞因子，而不会触发产生更多的细胞因子，从而打破炎症循环。“这种方法将移动的绿色微藻与巨噬细胞膜包裹的纳米粒子（MΦNP）相结合，可以有效‘动态’捕获促炎细胞因子。与静态机器人相比，这种动态纳米颗粒机器人具有能动性，在整个结肠组织中表现出更广泛、更均匀和持续的分布。一旦进入体内，这些表面覆盖巨噬细胞的纳米颗粒会主动吸收并中和肠道中的促炎细胞因子。同时，进入体内后，藻类利用其天然的游泳能力在结肠周围移动，散播附着的纳米颗粒，并将纳米颗粒有效分布在整个结肠中，加速清除细胞因子，从而治疗发炎组织。”张良方指出，这种方法的优点就在于它不需要药物，我们只是利用天然的巨噬细胞膜吸收和中和促炎细胞因子。该微型机器人封装在一种可口服的液体胶囊内，胶囊内有一层 pH 响应涂层，可保护机器人免受胃酸侵蚀，并确保其溶解在结肠的中性环境中，微型机器人在到达目标位置之前不会被释放。Joseph Wang 在接受采访时表示，“我们可以将微型机器人引导到患病部位，而不会影响其他器官，这样可以将毒性降至最低。同时胶囊将功能化的藻类保持在液相中，直到它们在肠道中释放出来。图 | 装有微型机器人的胶囊可防止胃酸侵蚀，并在到达结肠时释放微型机器人（来源：上述论文）在试验中，该团队观察到这种微型机器人可以有效调节细胞因子水平，促进受损上皮屏障的愈合。在 IBD 小鼠模型中，微型机器人显著改善了预防和治疗效果。该团队还采取了多种措施确保设计的微型机器人符合安全标准，包括使用生物相容性材料制造机器人、使用的藻类细胞被 FDA 认定为可安全食用。为了进一步测试微型机器人的安全性，研究团队每天给小鼠喂食一粒胶囊，连续 10 天，然后观察它们的血液化学、主要血细胞群、胃肠道主要部分以及几个器官的变化。在 10 天的每日口服给药期间，与对照组相比，接受治疗对小鼠的体重、血液化学、血细胞计数和胃肠道组织没有明显影响，这证实了微型机器人具有良好的生物安全性。“总之，我们的生物混合藻类 -MΦNP- 机器人系统为治疗 IBD 提供了一种有前途且有效的方案，可有效解决细胞因子相关的炎症。”该团队通过体内试验证实了微型机器人用于 IBD 小鼠的生物安全性和有效性，目前正致力于将这种微型机器人治疗平台转化到临床研究中。研究人员写道：“这种藻类 -MΦNP- 机器人系统的强大功能不仅使其适合缓解 IBD 症状，而且由于其可靠的生物安全性、高治疗效率和低毒性，还使其成为治疗其他促炎细胞因子相关疾病的潜在解决方案。此外，该平台的可扩展性使其更有潜力在未来实现临床转化，并提供了广泛应用的可能性。”在论文中，研究团队也对这些潜在应用进行了一系列可行性分析，除了上文提到具有能动性优势之外，研究团队还将微型机器人系统与传统的抗细胞因子疗法进行了对比。相比之下，由于微型机器人使用了 MΦ 膜，这在 IBD 的炎症级联中发挥着关键作用，因此这种膜也被视为有效结合和中和细胞因子的理想选择。其捕获细胞因子的过程简单且具有广谱活性，不像传统制造方法十分复杂。此外，MΦ 膜也确保了生物安全性，其毒性几乎可忽略不计，副作用小，并降低了 IBD 治疗期间的耐药性风险。当与动态绿藻机器人载体结合时，MΦNP 获得了更高的中和效率，快速移动的 MΦNP 可以更有效地捕获游离的细胞因子。图 | 藻类- MΦNP-机器人的 SeM 图像（来源：上述论文）除了可应用于 IBD 之外，该团队还提到将治疗有效载荷加载到藻类 -mΦNP- 机器人上，它也可以应用于治疗其他胃肠道疾病，如胃炎，其中可以集成外部场，为微型机器人提供进一步的定向控制，以更精确局部递送药物。不过，虽然微型机器人在临床应用中具有潜力，但是也存在挑战。研究人员在论文中谈到，“一方面，这些微型机器人提供了超越被动系统所能提供的独特功能。然而，在临床转化过程中，必须注意潜在的污染、藻类产品的稳定性以及批次间一致性。还需要注意的是，研究团队的藻类 -MΦNP- 机器人胶囊也需要细致的配方优化，方可进一步推进实际应用。”参考链接：
1.https://today.ucsd.edu/story/microrobot-packed-pill-shows-promise-for-treating-inflammatory-bowel-disease-in-mice
2.https://www.science.org/doi/10.1126/scirobotics.adl2007
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