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作者：刘娇艳，王卫红，昆明医科大学附属口腔医院口腔颌面外科
Noonan综合征是一种比较罕见的常
目前Noonan综合征发病机制尚不清楚，有研究表明可能与PTPN11、SOS1、RAF1基因突变有关，分别占50%、20%和5%~15%。SOS1和REST是遗传性牙龈纤维瘤病的致病基因。临床中关于Noonan综合征并遗传性牙龈纤维瘤病的报道较少。本文报道1例遗传性牙龈纤维瘤病患者，结合临床、影像和基因检测结果，临床诊断为Noonan综合征并遗传性牙龈纤维瘤病。
1.临床资料
患者，男性，12岁，2021年9月30日就诊于昆明医科大学附属口腔医院口腔颌面外科门诊。主诉全口牙龈及上颌骨肿胀4周余，上颌前牙区常有脓性分泌物流出。父母非近亲婚配，但疑似家族病史，因为患者2个姑姑与1位叔叔于12周岁左右去世，原因不明。体格检查:双侧下颌肥大，呈方形脸，
2.结果
CBCT检查结果显示下颌骨病变侵犯升支和髁突，形态为多囊形改变，房隔为致密的弧形，边界清楚，髁突吸收，上颌骨病变侵犯上颌窦，全口牙齿不同程度缺失、移位、牙槽骨不同程度的吸收、牙齿呈“漂浮状”(图2)。
患者于2021年10月25日病故。基因检测显示SOS1基因编码区发生剪切突变(NM_005633.4:exon13:c.2167+17->T)。Clinvar数据库未检索到该突变位点，为新突变(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=SOS1%5Bgene%5D&redir=gene)。db-SNP数据库中报道的SNP号为rs772447748，OMIM数据库中收录的疾病疑似为Noonan综合征合并遗传性牙龈纤维瘤病。
另外，该患者还存在SHOC1、RIT1、CBL、A2ML1、SOS2、MAP2K2、LZTR1基因编码区突变以及SHOC2、KRAS、PTPN11基因非编码区突变。这些基因突变与Noonan综合征有一定的相关性。
3.讨论
Noonan综合征是继21-三体综合征之后与
高达80%~90%Noonan综合征患者发生心血管疾病，其中肺动脉狭窄和肥厚性心肌病较为常见。遗传性牙龈纤维瘤病是一种较为罕见的良性遗传病，以牙龈组织的弥漫性和渐进性增生为特征。恒牙萌出时，增生牙龈可覆盖部分或者整个牙冠，牙龈颜色粉红、质地较韧，表面光滑或呈颗粒状，点彩明显，不易出血、由于牙龈增生可导致牙列拥挤、牙齿萌出障碍、牙齿错位、错畸形，进而影响咀嚼和美观。
本例患者临床表现为Noonan综合征并遗传性牙龈纤维瘤病，临床表现多样，须与家族型巨颌症和药物性牙龈增生相鉴别。家族型巨颌症影像学表现为多房低密度影，牙缺失、阻生、移位和牙根吸收等，致病基因多为SH3BP2。药物性牙龈增生主要累及龈乳头和龈缘，严重时可累及附着龈，一般增生的牙龈只覆盖1/3的牙冠，有服药史而无家族史。
Noonan综合征病并遗传性牙龈纤维瘤病发病机制尚未完全明确，主要与RAS-MAPK信号通路的基因突变有关，这些基因变异作用于RAS/MAPK的上游，改变RAS/MAPK通路，导致ERK持续或过度激活。其中编码络氨酸酶SHP2的PTPN11突变是导致Noonan综合征的主要病因，其次是SOS1基因突变。
SOS1突变的个体中，多数存在心脏缺陷，其中肺动脉瓣狭窄的发生率较高，房间隔缺损发生率相对较高和肥厚性心肌病的患病率较低。同时，SOS1基因突变与遗传性牙龈纤维瘤病也相关。SOS1突变诱导SOS1在细胞膜的聚集，Ras/MAPK通路的自发激活，产生促纤维化反应，最终导致细胞增殖。
在牙龈成纤维细胞中，MAPK信号强度和持续时间增加，促进ERK信号通路的增加和持续激活，导致牙龈成纤维细胞的增殖。本例患者存在与Noonan综合征相关的多个基因突变，包括SOS1、SHOC1、RIT1、CBL、A2ML1、SOS2、MAP2K2、LZTR1基因编码区，其中SOS1基因外显子13的第2167~2184位发现剪切突变，为新突变。另外，该患者也有与Noonan综合征相关SHOC2、KRAS、PTPN11基因非编码区突变，非编码区的调节和功能方面可能是肿瘤发生的重要因素。
本例患者临床诊断基于临床表现、CBCT及基因检测结果，但缺少组织病理学和心脏方面的检查，有待在后续的家系调查中证实。
