专家论坛|局部晚期食管鳞癌新辅助免疫治疗的研究进展——尹俊 谭黎杰
文摘
科学
2024-10-30 12:31
四川
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尹俊,谭黎杰.局部晚期食管鳞癌新辅助免疫治疗的研究进展[J].中华消化外科杂志, 2024,23(10):1290-1294.DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240814-2400383.● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第10期，欢迎阅读、引用![]()
谭黎杰教授
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尹俊教授
近年来，免疫治疗从辅助治疗扩展到新辅助治疗，为局部晚期可切除食管鳞癌患者提供了新的治疗策略。全世界首个免疫单药新辅助治疗局部晚期食管鳞癌患者的NATION‑1907研究结果显示新辅助免疫治疗可显著延长患者生存时间，减少术后复发和远处转移风险。相比传统新辅助化疗和放化疗，免疫治疗通过激活全身免疫系统，增强对肿瘤细胞的杀伤效果，且安全性和耐受性更好，为不耐受化疗或放化疗的患者提供了新的治疗选择。然而，病理学完全缓解率是否可以替代总生存时间作为主要疗效指标仍需进一步研究。与免疫单药新辅助治疗比较，免疫联合化疗或放化疗是否会给患者带来进一步生存获益目前缺乏依据。未来需要更多前瞻性研究比较不同免疫治疗方案的疗效，尤其在生物标志物指导下的个性化治疗。总体而言，新辅助免疫治疗为局部晚期食管鳞癌患者提供了新希望，但仍有未知的领域值得探索。笔者总结国内外最新研究结果并结合自身实践经验，深入阐述局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的疗效、结局指标选择、精准治疗，旨在为食管癌免疫治疗策略的制订提供参考。免疫检查点抑制剂的出现及上市，为晚期肿瘤患者的治疗提供了新方法。从辅助治疗到新辅助治疗，免疫治疗已经成为包括肺癌等实体肿瘤在内的一线疗法。在食管癌的研究领域，越来越多的高级别临床证据表明免疫治疗可以改善患者的预后。从ATTRCTION‑3研究、KEYNOTE‑181研究、ORIENT-2研究、RATIONALE‑302研究到KEYNOTE-590研究、CheckMate-648研究、ORIENT‑15研究到RATIONALE-306研究，食管癌免疫治疗从晚期不可切除的后线治疗逐步进入一线［1-8］。从CheckMate-577研究到ESCORT‑NEO研究以及一系列Ⅱ期研究，从局部晚期可切除的术后辅助治疗走向新辅助治疗，目前食管癌免疫治疗已经成为重要的治疗手段［9-11］。对于局部晚期的食管癌患者，如何利用新辅助治疗完成病理学降期并在术中根治性切除病灶成为首要解决的问题。目前CROSS和NEOCRTEC5010等研究结果显示：新辅助放化疗可以延长患者的生存时间，但其远处转移和局部复发概率仍接近半数，因此，利用新兴免疫疗法探索新的术前治疗模式成为食管癌治疗领域的热点问题［12‑13］。2023年7月发布的NATION‑1907研究，是全世界首个新辅助单药免疫治疗局部晚期食管鳞癌的Ⅰb期临床试验，结果显示：新辅助免疫治疗在延长可切除食管鳞癌患者的生存时间方面具有优势［14］。笔者总结国内外最新研究结果并结合自身实践经验，从局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的效果、结局指标选择、精准治疗等方面进行阐述，旨在为食管癌免疫治疗策略的制订提供参考。目前，国内外指南一致推荐化疗或放化疗作为食管鳞癌的新辅助治疗一线方案。然而CROSS研究与NEOCRTEC5010研究的长期随访结果显示：食管癌患者手术后的复发率依然较高，两项研究中的复发率分别为49%和33.7%［13，15］。因此，如何有效降低术后复发率并延长患者的总生存时间，成为食管癌新辅助治疗亟待解决的核心问题。与传统的放化疗方法比较，新辅助免疫治疗通过激活全身免疫反应，增强了免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力，其不仅局限于局部作用，同时也在外周循环中增加了特异性针对肿瘤抗原的“哨兵”和“战士”。理论上讲，免疫治疗在防止食管癌复发方面更具优势，特别是在远处复发与转移的预防上。多项临床研究已证实，免疫疗法能够显著延缓疾病的复发。CheckMate‑577研究结果显示：术后辅助免疫治疗组的无病生存时间相较于安慰剂组延长了1倍（22.4个月比10.4个月）［9，16］。同时，NICE‑1研究结果显示：新辅助化疗联合免疫治疗的2年无复发生存率（recurrence free survival，RFS）为67.9%，总生存率（over all survival，OS）为78.1%［17］。此外，纳入248例患者经过倾向性评分匹配的回顾性研究结果显示：新辅助免疫化疗显著提高了2年无进展生存率（77.6%比61.0%）［18］。关于新辅助单药免疫的NATION‑1907研究结果显示：新辅助抗PD⁃L1治疗在患者术后OS方面显示出显著优势［7］。NATION-1907研究的事后分析结果显示：与标准治疗比较，新辅助抗PD‑L1单抗组的2年OS为94%，而本中心既往临床研究中新辅助放化疗组和新辅助化疗组的OS分别为69%（HR=0.17，95%CI为0.04~0.76，P=0.021）和67%（HR=0.13，95%CI为0.03~0.59，P=0.008），差异均有统计学意义［14］。在新辅助治疗的临床研究中，ESCORT‑NEO研究证实卡瑞利珠单克隆抗体（以下简称单抗）联合化疗对比单纯化疗可以显著提高患者的病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）率［10］。PALACE‑1研究证实帕博利珠单抗联合同步放化疗在局部晚期食管鳞癌患者中的安全性和有效性，其pCR率达到55.6%［19］。相较之下，NATION‑1907研究作为全世界首个针对可切除局部晚期食管鳞癌的新辅助免疫单药治疗研究，凸显了新辅助单药治疗的独特优势。该研究在术前未联合化疗或放化疗，尽管样本量较小且并非前瞻性研究中的头对头比较，但依然显示新辅助抗PD‑L1单药的2年OS优于现有的抗PD‑1联合化疗，尤其在70岁以上或不耐受化疗或放化疗的患者中，免疫单药的耐受性和安全性表现得更友好，可以有效避免放化疗带来的不良反应。不过，需要注意的是，这些结论是基于事后倾向性评分匹配后的比较分析，应在RCT Ⅲ期试验中进一步验证。此外，NATION‑1907研究结果显示：对于免疫治疗反应更显著的患者而言，其肿瘤内部存在的可以特异性识别肿瘤新抗原的反应性T细胞表现出克隆型多样性，且在外周血中类似的T细胞在使用单抗治疗后也被检测到并出现克隆型的扩增，上述发现说明免疫治疗对全身抗肿瘤免疫的激活效应［14］。既往观点认为，新辅助放疗或放化疗在杀伤肿瘤细胞的同时使肿瘤抗原进一步被释放，从而在一定程度上增强了免疫治疗的效果。但NATION-1907研究证实，免疫治疗后肿瘤浸润的T细胞中具有较强杀伤功能的一部分来源于先前即存在的T细胞，其针对的抗原是早期存在的，这部分T细胞仍然能起到杀伤肿瘤的效果。既往研究结果显示：紫杉醇可能会影响抗PD‑L1治疗中有效反应性免疫细胞的扩增，从而影响新辅助治疗效果，联合疗法可能在一定程度上损害先前存在T细胞的克隆扩增，进而影响患者的远期生存获益［20］。新辅助治疗可以在术前一定程度上消除肿瘤，而新辅助免疫疗法则旨在增强针对肿瘤抗原的全身免疫力，进一步消除可能存在的微转移灶，进而减少术后复发可能。因此，笔者认为：新辅助单药免疫治疗的综合治疗效果与安全性可能比联合治疗更具前景。在NATION‑1907研究中，针对cT2~4aN0~2M0期患者，事后分析比较了新辅助单药免疫治疗与其他研究中新辅助化疗联合免疫的效果。其结果显示：尽管新辅助抗PD‑L1单药治疗的pCR率为8.0%，而联合化疗的pCR率则达到29.0%（P<0.001），但两者的2年OS比较，差异无统计学意义（93%比74%~87%，P=0.066）［14］。此结果提示单纯依赖pCR这一局部病理学指标来替代长期生存时间的评价可能不够全面。这也提示，免疫治疗的益处可能不仅体现在肿瘤的局部控制，还包括全身抗肿瘤效应的增强，尤其是在手术切除后，长期免疫细胞的激活状态有助于提升患者的生存预后。这在多项研究中得到佐证，表明免疫治疗能够有效激活全身免疫反应，从而提高患者的生存时间。例如大型Ⅲ期RCTCMISG-1701研究，其针对cT3~4aN0~1M0期患者进行新辅助化疗与新辅助放化疗的比较。其结果显示：两组患者的3年OS比较，差异无统计学意义（54.9%比64.1%，P=0.28），然而pCR率比较，差异有统计学意义（2.9%比27.7%，P<0.001）［21］。表明虽然新辅助放化疗在pCR方面占据优势，但这种局部的病理学改善并未转化为长期生存时间的改善。上述两项研究结果显示：在新辅助治疗，尤其是新辅助免疫治疗中，不能仅仅依赖pCR率这一局部指标评估治疗效果。相反，最终评价治疗方案的指标应侧重于与长期生存相关的因素，如OS和RFS，而不是单一的病理学反应（pCR）。笔者认为：这种认识将有助于更全面地评估不同治疗策略的有效性，推动更优化的临床决策。在精准医学和个性化用药时代，对于可切除的局部晚期食管鳞癌，如何选择合适的新辅助免疫治疗需要因人而异。筛选对免疫治疗或某种联合治疗更加敏感的人群，通过某些生物标志物对潜在患者进行区分对新辅助治疗的降级至关重要。随着RNA测序技术的不断进步以及对免疫调控系统的深入探索，肿瘤及外周血中的肿瘤微环境组成逐渐成为研究者关注的焦点。在最新的临床研究中，既往被广泛关注的临床指标，如PD‑L1表达水平、微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷等，已被证实在预测新辅助治疗反应方面存在不一致性。对治疗反应的患者群体与不反应或反应不敏感群体之间的免疫模式差异可能揭示了免疫治疗的敏感性或耐药机制，其中差异的细胞构成可能作为潜在的生物标志物。在NATION‑1907研究中，干扰素/上皮间质转化评分成为一种有效的预后指标，并在多个数据集中被验证其有效性和准确性。与此同时，在病理学切片中发现的免疫细胞浸润丰富的肿瘤微环境表型也能够有效区分新辅助PD-L1单抗阻断治疗的获益者与其他患者。在治疗后的病理学切片中可以发现，相较于免疫细胞浸润丰富的肿瘤微环境，成纤维细胞浸润较高的患者可能对治疗的反应性较差。因此，建议在这类患者中选择将免疫疗法与其他药物联合使用，以改善肿瘤微环境中成纤维细胞的浸润，从而提升治疗效果［14］。此外，在NICE‑1研究中，研究者发现SPRY1+ CD8+耗竭前体T细胞在治疗响应群体中的富集，提示这一细胞群体可能对新辅助PD‑1联合化疗的受益者具有潜在的预测功能［17］。同样，在PALACE‑1研究中，TCF‑1+CD8+细胞的存在也可能提示良好的预后［19］。因此，针对不同细胞群体的特征进行深入研究，将有助于更好地理解免疫治疗反应的机制并优化治疗策略。笔者建议：未来应对不同新辅助治疗方案的临床疗效进行比较探究，并研究这些候选生物标志物的预测效果，尝试探索一种普适的预测指标。同时凭借着相关技术分辨率和精度的提高，也应当有更多微创甚至无创、非侵入性的操作，例如循环肿瘤DNA分析、PET/CT影像组学等用来帮助提供治疗决策。相比于辅助治疗，针对局部晚期可切除食管鳞癌患者的新辅助治疗，由于可以通过手术实现局部病灶的完整切除和淋巴结的清扫，因此，应更加注重全身抗肿瘤效果，而不是局部肿瘤控制。随着免疫疗法的不断进步，越来越多的新辅助免疫治疗走向临床，PD‑1和（或）PD‑L1阻断后增强的全身抗肿瘤效应和重新激活的针对肿瘤抗原的T细胞反应消除了可能导致术后复发的微转移肿瘤细胞，为患者获得更长期的生存获益保驾护航。NATION‑1907研究结果显示：与常规新辅助治疗比较，新辅助单药免疫疗法具有相似的OS和良好的安全性。然而，免疫疗法与化疗或放化疗的协同作用能否克服不良反应并带来生存获益，还有待进一步研究。笔者推测：未来还需要更多前瞻性的研究评估不同新辅助免疫治疗模式带来的远期获益，尤其是在精准免疫治疗的思想指导下，如何利用生物标记物预测疗效并指导治疗，为每例患者选择最合适的治疗方案，将成为下一阶段需要攻克的主要问题。详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
