治疗阿尔茨海默病和其他痴呆症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和脑癌等神经系统疾病的药物必须穿透血脑屏障，对疾病部位的靶标起作用。然而，许多候选药物由于剂量限制的靶标组织外周副作用或毒性而未能取得进展，这些副作用或毒性损害了安全性和疗效。这些脑部疾病仍然是最重要的未满足医疗需求之一，许多重要靶标仍然被认为无法用药。
近日，总部位于加利福尼亚州旧金山的一家公司Montara Therapeutics 宣布完成 800 万美元的种子融资，旨在推进脑靶向药物的发展，解决上述问题。
本轮融资由 SV Health Investors 的 Dementia Discovery Fund 和 Two Bear Capital 联合领投，Dolby Family Ventures 和 KdT Ventures 也参与了此轮融资。SV 负责人 Dirk Landgraf 博士和 Two Bear Capital 普通合伙人 J. Seth Strattan 博士加入该公司董事会。
Montara 成立于 2023 年，创始人兼首席执行官是 Nicholas T. Hertz 博士。在以优异成绩从加州大学洛杉矶分校毕业后，他在加州大学旧金山分校 Kevan Shokat 博士的指导下攻读化学和化学生物学博士学位，在那里他们发现了第一类 PINK1 激活分子并共同创立了 Mitokinin（名字来自“线粒体”和“激酶”），目的是开发帕金森疗法。后被艾伯维于 2023 年 10 月以 1.1 亿美元的预付款和高达 6.55 亿美元的总交易价值收购，并获得了分级特许权使用费。
Kevan Shokat 也是 Montara 公司的联合科学创始人兼科学顾问委员会主席，他以之前无法成药的 KRAS G12C 为靶点，发明了共价抑制方法。并共同创立了多家成功的生物技术公司，包括 Revolution Medicines、Intellikine、Araxes、Wellspring Biosciences 等。
图 | Kevan Shokat
此外，该公司的联合科学创始人兼科学顾问包括斯坦福大学教授 Thomas Südhof 博士，因囊泡运输研究而获得诺贝尔生理学或医学奖；加州大学旧金山分校教授 Martin Kampmann 博士，对衰老相关的神经退行性疾病进行了广泛研究。
在将 Mitokinin 卖给艾伯维后，Hertz 一直在寻找一家专注于痴呆症的新企业，并很快和 Shokat 决定将“BrainOnly”平台引入 Montara。“过去 10 年，我们在治疗帕金森病方面取得了进展，但这些年来，我妈妈患上了痴呆症，而目前还没有治疗痴呆症的药物，”Hertz 表示，“所以对我来说，这真的是一场个人战斗。我想利用我们在 Mitokinin 学到的所有知识，努力对阿尔茨海默病和其他痴呆症产生影响。”
BrainOnly 平台旨在预防现有和新型药物的靶向组织外周副作用或毒性。
该平台基于 Shokat 实验室的开创性研究。Shokat 团队在尝试解决 mTOR 抑制剂耐药性时偶然发现了 Montara 背后的科学原理。他们制造了一种二价分子来治疗耐药性，但只有当它能够与一种普遍存在的称为 FKBP12 的蛋白质结合时才起作用。Shokat 表示，在酒精使用障碍和神经胶质瘤模型中，当引入一种可以阻止 FKBP12 进入的化合物时，这种二价分子只抑制大脑中的目标，而不是体内的目标。该研究于 2022 年发表于 Nature 期刊，并由加州大学旧金山分校技术管理和发展办公室独家授权 Montara。
BrainOnly 平台结合了一种可渗透大脑的靶向药物和一种不可渗透大脑的“通用”外周阻断剂。第一种成分旨在穿透血脑屏障，作用于特定的神经靶点，第二种成分旨在阻断前者的任何外周活性。这两种药物都被设计用于与大脑和周围区域中可用药且广泛表达的呈递蛋白结合。
非脑渗透性通用阻断剂是一种非免疫抑制性小分子，可饱和外周的免疫亲和素呈递蛋白。由于这种饱和，活性嵌合体（即用竞争性免疫亲和素结合剂设计的脑渗透性靶向药物）无法与外周的免疫亲和素呈递蛋白结合。只有当它与脑中开放的呈递蛋白结合位点结合时，它才能被激活。这可以防止特定目标药物的外周活性，从而防止外周不良事件，提高安全性。
BrainOnly 可广泛应用于针对神经退行性疾病、神经系统疾病和脑癌的现有或新型小分子抑制剂和激活剂。
帕金森病药物组合卡比多巴和左旋多巴是使用包括外周阻滞剂在内的组合治疗神经系统疾病的验证。该公司认为，尽管这种方法得到了科学支持，但它将是第一家以这种方式利用“高效且可扩展的平台系统地开发”药物组合的公司。
目前，Montara 正在优化其“通用”外周阻断剂，希望通过种子资金获得预开发候选分子。它的第一个项目将涉及一种未命名的药物，“该药物具有已证明的临床益处，但具有严重的剂量限制性外周副作用”。Hertz 表示，该公司还在与制药公司就潜在合作伙伴关系进行谈判，并计划在 A 轮融资之前签署一项协议。
此外，Montara 还启动了针对阿尔茨海默病和帕金森病的后续化学研究项目。
