上海有机所张新刚团队: 水相下无保护多肽 S-选择性偕二氟烯丙基化

学术   科学   2024-07-05 13:00   北京  

研究背景

由于氟原子的独特性质,对多肽、蛋白进行选择性氟修饰在药物化学和化学生物学等生命科学领域具有重要应用。例如,将含氟基团选择性引入多肽、蛋白中不仅可以改变其亲脂性、构象和生物利用度,而且还可以作为分子探针对多肽、蛋白的结构与功能进行研究。

在二十种天然氨基酸中,半胱氨酸因其侧链巯基相对于其他氨基酸的强亲核性和在蛋白中的低丰度(~1.5%),是对多肽、蛋白进行选择性氟修饰的理想位点。但目前由于受限于含氟试剂,能够对半胱氨酸残基进行选择性修饰的方法非常有限。这种局限甚至也限制了对其他氨基酸残基的选择性修饰。

文章简介

针对上述问题,近日,中国科学院上海有机化学研究所张新刚研究员带领研究团队基于他们发展的新型亲电含氟试剂3,3-偕二氟烯丙基锍盐(DFAS)(Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210103),发展了水相条件下无保护多肽半胱氨酸的选择性S-偕二氟烯丙基化方法,并实现了生物正交级联修饰。
该成果以“Site-selective S-gem-difluoroallylation of unprotected peptides with 3,3-difluoroallyl sulfonium salts”(《3,3-偕二氟烯丙基锍盐(DFAS)对无保护多肽的 S-选择性偕二氟烯丙基化》)为题,发表在英国皇家化学会期刊 Chemical Science 上,并入选为 Pick of the Week封面文章



  • 该方法对半胱氨酸的巯基表现出高度的偕二氟烯丙基化选择性,并且反应速率远高于对应的非氟烯丙基锍盐(DFAS 2c, 99% yield, 4 min;非氟锍盐2c’,14% yield 4 min;图1a),从而体现了氟原子的独特氟效应。
  • 在 RGD、淀粉样蛋白等多肽分子的氮端、碳端以及其他亲核性氨基酸残基完全裸露的条件下,DFAS 能够专一地与多肽半胱氨酸高效地发生反应,并以单一的区域选择性和化学选择性得到 S-偕二氟烯丙基化修饰的产物(图1b)。
  • 尤为重要的是 DFAS 与半胱氨酸反应后得到的偕二氟烯丙基片段可以作为一个双功能连接子,通过 Click 反应和自由基对双键的加成实现生物正交的级联修饰(图1c),从而为多肽的化学修饰提供了新的手段和化学空间。

  • 图1.3,3-偕二氟烯丙基锍盐(DFAS)对无保护多肽的 S-选择性偕二氟烯丙基化

论文信息

  • Site-selective S-gem-difluoroallylation of unprotected peptides with 3,3-difluoroallyl sulfonium salts
    Jin-Xiu Ren, Minqi Zhou, Xiao-Tian Feng, Hai-Yang Zhao, Xia-Ping Fu and Xingang Zhang*张新刚,上海有机化学研究所)
    Chem. Sci., 2024
    https://doi.org
    /10.1039/D4SC02681K

作者简介

任金秀 博士研究生
上海有机化学研究所
本文第一作者,上海有机化学研究所博士研究生在读,主要研究方向为多肽、蛋白的选择性氟修饰。





张新刚 研究员
上海有机化学研究所
本文通讯作者,上海有机化学研究所研究员,博士生导师。1998 年毕业于四川大学应用化学系;2003 年获中科院上海有机化学研究所理学博士学位;之后在美国伊利诺伊大学香槟分校(University of Illinois at Urbana-Champaign, UIUC)化学系Wilfred A. van der Donk 课题组从事博士后及研究助理,研究领域为化学生物学;2008 年 5 月加入上海有机化学研究所,现任先进氟氮材料重点实验室(中国科学院)副主任。该课题组围绕有机氟化学领域,针对目前有机氟化学存在的重要科学问题,以过渡金属催化为手段,建立了基于廉价含氟资源氟卤烷烃的高效催化偶联体系,并应用于药物化学和含氟功能材料领域;其中在金属二氟卡宾化学做出了原创性贡献,发现了首例金属二氟卡宾参与的催化偶联反应,提出了零价二氟卡宾钯亲核质子化历程,突破了传统认知,被国际同行称为金属二氟卡宾偶联反应。
  • 详见课题组主页:
    http://xgzhang.sioc-f.cn/index.php

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期刊介绍

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Chem. Sci.

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